乳腺癌的發(fā)病機(jī)制與雌激素受體α（ERα）有關(guān)，ERα被性激素激活并促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的異常增殖。ERα經(jīng)典的作用機(jī)制是通過(guò)與靶基因啟動(dòng)子內(nèi)雌激素反應(yīng)元件（ERE）的結(jié)合來(lái)調(diào)控雌激素相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。

內(nèi)分泌治療中的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs），已經(jīng)被廣泛的應(yīng)用為乳腺癌組織中ERα的拮抗劑，如他莫昔芬。然而，他莫昔芬能夠降低ERα陽(yáng)性細(xì)胞形成對(duì)側(cè)乳腺腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，卻增加ERα陰性細(xì)胞形成對(duì)側(cè)乳腺腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在ERα陽(yáng)性乳腺癌的內(nèi)分泌治療過(guò)程中，ERα的表達(dá)缺失不僅可以產(chǎn)生內(nèi)分泌治療耐受，而且與侵襲轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)，但ERα的缺失與轉(zhuǎn)移方式仍有待闡明。

侵入性細(xì)胞在體內(nèi)的遷移包括：間充質(zhì)模式（侵入性細(xì)胞被拉長(zhǎng)并且需要細(xì)胞周圍基質(zhì)蛋白的水解作用）和變形蟲模式（圓形低粘附性的癌細(xì)胞需要肌球蛋白II在細(xì)胞核后的亞細(xì)胞定位，不需要借助基質(zhì)金屬蛋白酶來(lái)驅(qū)動(dòng)肌動(dòng)球蛋白的收縮）。此外，間充質(zhì)細(xì)胞通常在進(jìn)入血管后破裂，而高度轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞則通過(guò)肌動(dòng)球蛋白高收縮性的類變形蟲樣遷移有效地滲透入血管中，為細(xì)胞提供更強(qiáng)的機(jī)械力。另外，經(jīng)歷了變形遷移的細(xì)胞比經(jīng)歷間充質(zhì)遷移的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)速度更快。盡管如此，影響變形蟲運(yùn)動(dòng)性的分子機(jī)制仍需要更深入的研究。

黏著斑蛋白（VCL）是在黏著斑中發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞膜骨架蛋白，它參與胞外基質(zhì)（ECM）與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的連接。轉(zhuǎn)染黏著斑基因的細(xì)胞在運(yùn)動(dòng)和致瘤方面的功能性會(huì)降低。此外，在幾個(gè)高度轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了黏著斑蛋白的表達(dá)下調(diào)。黏著斑蛋白的缺失能夠保護(hù)細(xì)胞不發(fā)生凋亡并增強(qiáng)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性。然而，很少有研究表明黏著斑蛋白參與調(diào)節(jié)乳腺癌的類變形蟲樣運(yùn)動(dòng)。

第四軍醫(yī)大學(xué)的Yuan Gao等人于2017年在《Nature Communications》（IF＝11．878 綜合性期刊一區(qū)）發(fā)表了題為“Loss of ERα induces amoeboid－like migration of breast cancer cells by downregulating vinculin”的文章。在這項(xiàng)研究中，作者通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)、體內(nèi)腫瘤異種移植測(cè)定法和臨床乳腺癌樣本分析揭示了ERα缺失對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的促進(jìn)作用。此外，作者發(fā)現(xiàn)ERα是乳腺癌中黏著斑蛋白表達(dá)的新型調(diào)節(jié)劑，而ERα的缺失可通過(guò)調(diào)節(jié)黏著斑蛋白的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的類變形蟲樣遷移。

所用到的主要方法

METHODS

1、Western Blot

2、RT－PCR

3、染色質(zhì)免疫共沉淀（CHIP）

4、免疫組化

5、免疫熒光

6、CRISPR／Cas9技術(shù)

7、小鼠實(shí)驗(yàn)

8、熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)

9、Transwell實(shí)驗(yàn)

雌激素受體α（ERα）是ERα陽(yáng)性乳腺癌內(nèi)分泌治療的靶標(biāo)。在內(nèi)分泌治療過(guò)程中，ERα陰性細(xì)胞會(huì)被富集，這與轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)相關(guān)。在本文中，作者通過(guò)體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)證明了ERα能夠抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移。此外還發(fā)現(xiàn)ERα是乳腺癌中黏著斑蛋白表達(dá)的新型調(diào)節(jié)劑，ERα可通過(guò)上調(diào)黏著斑蛋白的表達(dá)來(lái)抑制乳腺癌細(xì)胞的類變形蟲樣移動(dòng)，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞間、細(xì)胞與基質(zhì)間的粘附作用，抑制變形蟲樣突起的形成。在人類乳腺癌組織中，ERα與黏著斑蛋白的表達(dá)水平呈正相關(guān)。結(jié)果顯示，ERα能夠抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移，表明ERα可通過(guò)上調(diào)黏著斑蛋白的表達(dá)來(lái)抑制細(xì)胞的類變形蟲樣移動(dòng)。