研究人員已經發(fā)現(xiàn)了導致大腦突觸破壞的生化級聯(lián)反應。這些發(fā)現(xiàn)為阿爾茨海默病的治療開辟了新的研究途徑。

斯克里普斯研究所官網12月3日消息

斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute）的科學家對阿爾茨海默病的一項新研究發(fā)現(xiàn)，大腦中以前未知的生化級聯(lián)反應會導致突觸的破壞，突觸是負責記憶和認知的神經細胞之間的聯(lián)系。

這些發(fā)現(xiàn)為發(fā)現(xiàn)治療阿爾茨海默病的藥物提供了新的視角，阿爾茨海默病影響了全球約5000萬人。這項由斯克里普斯研究所教授和步長家族基金會（Step Family Foundation）主席Stuart Lipton博士領導的研究發(fā)表在《科學》（Science）雜志上。

研究于12月3日發(fā)表在《Science》（最新影響因子：41．845）雜志上

這一新發(fā)現(xiàn)的一系列異�；瘜W事件被稱為“蛋白質反硝化反應”，是導致突觸喪失的原因，突觸喪失是阿爾茨海默病患者記憶力喪失和認知能力下降的主要驅動力。

Lipton還是一名臨床神經病學家，他解釋說，最近開發(fā)阿爾茨海默病治療方法的嘗試針對的是稱為β－淀粉樣蛋白的粘性蛋白，這種蛋白在患者的大腦中積聚，破壞細胞通訊并引起炎癥。但是，由于各種原因，這些嘗試在臨床試驗中均失敗了。

Lipton說：“這項工作為我們提供了更好的治療靶點的新希望，因為我們發(fā)現(xiàn)的反應是淀粉樣蛋白作用的下游。我們?yōu)樗幬镩_發(fā)開辟了一條全新的途徑�！�

Lipton對阿爾茨海默病和帕金森病的藥物開發(fā)并不陌生。由他的實驗室開發(fā)并獲得專利的藥物已導致針對這些疾病的四種FDA批準藥物，包括廣泛處方的美金剛（Namemanda?）。Lipton說：“但是，需要更好的藥物�！�

一個化學成功故事

在新的研究中，Lipton和他的團隊使用物理化學技術來量化電子是如何參與化學反應的，因為他們懷疑大腦中可能正在發(fā)生未知的過程。通過這項研究，他們發(fā)現(xiàn)了受阿爾茨海默病影響的神經細胞中全新的一系列生化事件。

他們發(fā)現(xiàn)β－淀粉樣蛋白的小塊會引發(fā)過度的神經元活動和炎癥，從而導致一系列破壞性的經亞硝基化反應。

這個過程開始于過量的氮（N）和氧（O）原子結合成一個“NO基團”，然后轉移到一種叫做半胱氨酸的蛋白質組成部分來調節(jié)蛋白質的活性。一系列異常的蛋白質反應通過破壞大腦神經細胞的線粒體——為細胞的生化反應產生能量的細胞器——切斷了大腦神經細胞的能量。這最終導致連接神經細胞的突觸丟失。

“我們能夠證明這些反應發(fā)生在阿爾茨海默病患者的大腦中，當我們阻止這種疾病的動物模型的大腦中這些反應時，我們保護了突觸，”Lipton說。他補充說：“我們的發(fā)現(xiàn)表明，盡管存在斑塊和纏結，但有可能逆轉突觸損傷�！彼�指的是β－淀粉樣蛋白的“斑塊”和錯誤折疊的tau蛋白的“纏結”，兩者都是阿爾茨海默病的特征。

他指出，正常的一氧化氮水平可以促進記憶和學習，一氧化氮水平會隨著我們年齡的增長而增加，而過量的一氧化氮則會對突觸造成傷害。

“有了這個新知識，我們可能能夠在阿爾茨海默病患者的大腦中形成大量的斑塊和纏結后恢復突觸連接，”Lipton實驗室小組的資深科學家和該研究的第一作者Tomohiro Nakamura士補充道。

揭示的秘密關系

Lipton說，研究小組最令人難以置信的發(fā)現(xiàn)之一是，這三種被發(fā)現(xiàn)的酶在一個協(xié)調的事件鏈中相互傳遞“不”，從而導致能量衰竭，而之前人們認為它們之間沒有任何聯(lián)系。在完全不同的正常生化途徑中，每一種酶都是重要的，但它們在疾病條件下以一種新的方式相互作用，從而觸發(fā)強烈的神經應激和突觸損傷。

Lipton說：“這種隱蔽的或‘幽靈’路徑可能只在疾病條件下才會變得明顯，這可能代表了我們以前為什么不理解疾病過程的一個重要的基本原則。如果我們不知道其途徑，科學家就無法研究其對疾病的貢獻或開發(fā)治療藥物�！�

他還說，雖然已經發(fā)現(xiàn)了許多分子生化途徑，但過度依賴現(xiàn)有證據實際上會阻礙疾病過程的發(fā)現(xiàn)。

“因此，這項工作最重要的方面是，我們必須保持警惕，尋找現(xiàn)有酶的新途徑和新關系，以便理解和治療神經退行性疾病，如阿爾茨海默病，”Lipton說。

這項工作由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）和慈善機構資助。

參考文獻

Source：Scripps Research Institute

Hidden Network of Enzymes Accounts for Loss of Brain Synapses in Alzheimer’s

Reference：

Tomohiro Nakamura， Chang－ki Oh， Lujian Liao， Xu Zhang， Kevin M． Lopez， Daniel Gibbs， Amanda K． Deal， Henry R． Scott， Brian Spencer， Eliezer Masliah， Robert A． Rissman， John R． Yates， Stuart A． Lipton． Noncanonical transnitrosylation network contributes to synapse loss in Alzheimer’s disease． Science， 2020； eaaw0843 DOI： 10．1126／science．aaw0843

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