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      中藥衍生物將通過抑制IDO1的表達來治療GBM

      2023-04-27 17:58
      根新未來
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      文/ 陳根

      三年的抗疫期,讓中藥成為真正的流行。其實,中藥的效用遠不止疫情中所表現出來的能量,早在20世紀六十年代中期,中國醫學科學院血液學研究所就已經發現:成藥當歸蘆薈丸對慢性粒細胞白血。–ML)有一定的治療效果,歸因于其中的主要藥味青黛中所含的靛玉紅是治療CML的有效成分;靛玉紅及衍生物對乳腺癌、肺癌、神經母細胞瘤等多種腫瘤都有抑制作用。

      到了21世紀初期,哈佛大學醫學院的Sean E. Lawler團隊在《癌癥研究》雜志上發表的一項研究發現,靛玉紅及其衍生物6'-溴靛玉紅-3'-丙酮肟(BiA)對小鼠膠質母細胞瘤(GBM)有一定抑制作用。但是,BiA在臨床開發上一直受限,其原因一方面是因為BiA本身的溶解性差;另一方面則是科研團隊一直沒有找到BiA對GBM起到抑制作用的背后原因所在。

      為了解決BiA在臨床受限的困境,Sean E. Lawler團隊進行了長期的研究攻關。

      BiA對GBM細胞的抑制作用

      為了探究BiA對GBM影響的根源,研究團隊觀察了BiO(另一個靛玉紅衍生物,與BiA結構相似)對GBM細胞的基因表達產生的影響,共有1625個基因表達發生了顯著改變,28個與免疫調節功能有關的基因表達下調,這其中也包括GBM腫瘤微環境中與免疫逃逸密切相關的關鍵酶IDO1。

      同時,研究團隊還在體外用IFNγ誘導GBM細胞系高表達IDO1,再加入BiA處理。結果發現,IDO1受抑制的程度會隨著BiA濃度的增加而增加,當加入1μM BiA時,IDO1被完全抑制。鑒于IDO1會抑制T細胞的免疫應答,所以研究團隊認為,BiA可能通過下調包括IDO1在內的免疫抑制基因,提高了T細胞對GBM的殺傷力。

      如何解決BiA的溶解性差?

      為了攻克BiA的溶解性差問題,Sean E. Lawler研究團隊開發出了BiA納米顆粒配方—PPRX-1701。該配方由BiA亞微米顆粒組成,外部搭載生物可降解的聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA),可實現靜脈注射給藥。相對BiA來說,PPRX-1701的表面積更大,溶解性也得到了大幅度的改善,從而提高了BiA的利用率。

      同時,為了測試PPRX-1701在體內所能發揮的效用,研究團隊向GBM小鼠尾部靜脈注射了10 mg/kg PPRX-1701(高劑量BiA),利用topflash熒光素酶報告檢測PPRX-1701的療效。通過觀察生物發光信號,研究團隊發現,在注射1小時后,PPRX-1701中的BiA被成功地遞送到了顱內腫瘤區域;在注射后的5個小時內,仍可在腫瘤組織中檢測到PPRX-1701。這說明,靜脈注射PPRX-1701可將有效濃度的BiA精準遞送到GBM細胞周圍。

      PPRX-1701是否也能減緩腫瘤進展?

      PPRX-1701能提高BiA的溶解性和利用率,那么,PPRX-1701對腫瘤是否有直接的減緩作用呢?就此,研究團隊觀察了PPRX-1701給藥對免疫敏感GL261和免疫耐藥CT-2A小鼠GBM模型生存期的影響。

      結果顯示,在GL261小鼠模型中,與對照組(注射空白納米顆粒)相比,接受PPRX-1701治療(每周3次,共6劑,每劑20 mg/kg)的小鼠中位生存期更長(30天 vs. 42天),腫瘤體積更。100 mm3 vs. 50 mm3)。在CT-2A小鼠模型中,PPRX-1701治療也明顯延長了小鼠的生存期。由此說明,PPRX-1701可阻斷小鼠GBM模型腫瘤生長,提高小鼠的存活率。而且,PPRX-1701不僅適用于年輕小鼠,在老年小鼠中也同樣有效。

      另外,通過組織病理學免疫熒光和qRT-PCR分析顯示,GL261小鼠模型在接受PPRX-1701治療后,腫瘤組織中IDO1陽性細胞數量明顯減少,IDO1轉錄水平也低了13倍。由此說明,PPRX-1701可能通過抑制IDO1來減緩小鼠GBM細胞的生長;經過PPRX-1701處理后,GL261細胞腫瘤微環境發生了明顯的改變,如出現CD8+T細胞和CD103+樹突狀細胞數量增加,M2巨噬細胞數量減少的現象。這說明,PPRX-1701可以通過影響腫瘤免疫環境中的免疫細胞類型和數量,發揮抗腫瘤的作用。

      Sean E. Lawler團隊的研究發現靛玉紅衍生物BiA能通過抑制IDO1的表達來治療GBM,靜脈注射PPRX-1701,可延長GBM小鼠生存期;未來PPRX-1701若能走向臨床,或許有望解決GBM生存率低這一難題。

             原文標題 : 陳根:中藥衍生物將通過抑制IDO1的表達來治療GBM

      聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫,觀點僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權或其他問題,請聯系舉報。

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