一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，白色念珠菌在腦細(xì)胞中激活了兩種促進(jìn)其清除的獨(dú)立機(jī)制，并且產(chǎn)生了 β-淀粉樣肽，這對(duì)理解阿爾茨海默病的發(fā)展很重要。

貝勒醫(yī)學(xué)院

10月16日消息

之前的研究表明，真菌與阿爾茨海默病等慢性神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，但對(duì)于這些常見(jiàn)微生物如何參與這些疾病的發(fā)生，我們的了解有限。

通過(guò)動(dòng)物模型，貝勒醫(yī)學(xué)院（Baylor College of Medicine，BCM）和合作機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)了真菌白色念珠菌是如何進(jìn)入大腦的，在腦細(xì)胞中激活了兩種促進(jìn)其清除的獨(dú)立機(jī)制，并且產(chǎn)生了 β-淀粉樣肽，這對(duì)理解阿爾茨海默病的發(fā)展很重要，它是淀粉樣前體蛋白的有毒蛋白片段，被認(rèn)為是阿爾茨海默病發(fā)展的核心。這項(xiàng)研究近日發(fā)表在《細(xì)胞報(bào)告》（Cell Reports）雜志上[1]。

研究于2023年10月10日發(fā)表在《Cell Reports》（最新影響因子：8.8）雜志上

通訊作者 David Corry 博士說(shuō)：“我們的實(shí)驗(yàn)室有多年研究真菌的經(jīng)驗(yàn)，所以我們開(kāi)始在動(dòng)物模型中研究白色念珠菌和阿爾茨海默病之間的聯(lián)系。” David Corry 博士是 BCM 富布賴(lài)特病理學(xué)講座教授、病理學(xué)、免疫學(xué)和醫(yī)學(xué)教授。他也是貝勒醫(yī)學(xué)院 Dan L Duncan 綜合癌癥中心的成員，“ 2019 年，我們報(bào)告了白色念珠菌確實(shí)進(jìn)入大腦[2]，并在那里產(chǎn)生了與阿爾茨海默病非常相似的變化。目前的研究擴(kuò)展了這一工作，以理解分子機(jī)制。”

之前的研究于2019年1月4日發(fā)表在《Nature Communications》（最新影響因子：16.6）雜志上

“我們的第一個(gè)問(wèn)題是，白念珠菌是如何進(jìn)入大腦的？我們發(fā)現(xiàn)白色念珠菌會(huì)產(chǎn)生一種叫做分泌型天冬氨酸蛋白酶（Saps）的酶，這種酶會(huì)破壞血腦屏障，讓真菌進(jìn)入大腦并造成損傷，”第一作者、Corry 實(shí)驗(yàn)室的兒科博士后科學(xué)家 Yifan Wu 博士說(shuō)。

接下來(lái)，研究人員問(wèn)，如何有效清除大腦中的真菌？Corry 和他的同事們之前已經(jīng)證明，白色念珠菌的腦部感染在 10 天后在其他健康的小鼠體內(nèi)完全消失。在這項(xiàng)研究中，他們報(bào)告說(shuō)，這種情況的發(fā)生是由于腦細(xì)胞中稱(chēng)為小膠質(zhì)細(xì)胞的真菌觸發(fā)的兩種機(jī)制所致。

“真菌用來(lái)打破血腦屏障的 Saps 也能將淀粉樣前體蛋白分解成 Aβ 樣肽，” Wu 說(shuō)。這些肽通過(guò)一種稱(chēng)為 Toll 樣受體 4（Toll-like receptor 4）的細(xì)胞表面受體激活小膠質(zhì)腦細(xì)胞，這種受體使腦內(nèi)的真菌負(fù)荷保持在低水平，但不能清除感染。

白念珠菌還產(chǎn)生一種被稱(chēng)為念珠菌素（candidalysin）的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)也通過(guò)一種不同的受體 CD11b 與小膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)合。“念珠菌素介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活對(duì)于清除大腦中的念珠菌是必不可少的，” Wu 說(shuō)，"如果我們?nèi)コ�這一通路，就不能再有效清除大腦中的真菌。"

Corry 說(shuō)：“這項(xiàng)工作可能為阿爾茨海默病的發(fā)展提供了一個(gè)重要的新線(xiàn)索。目前對(duì)這種情況的解釋是，它主要是大腦中毒性 Aβ 樣肽積累的結(jié)果，導(dǎo)致神經(jīng)變性。主流觀點(diǎn)認(rèn)為這些肽是內(nèi)源性產(chǎn)生的，我們自己的大腦蛋白酶分解淀粉樣前體蛋白，產(chǎn)生有毒的 Aβ 肽。“

在這里，研究人員表明，Aβ 樣肽也可以從不同的來(lái)源產(chǎn)生，如白色念珠菌。這種常見(jiàn)的真菌已經(jīng)在阿爾茨海默病和其他慢性神經(jīng)退行性疾病患者的大腦中檢測(cè)到，它有自己的一套蛋白酶，可以產(chǎn)生與大腦內(nèi)源性產(chǎn)生的 Aβ 樣肽相同的蛋白酶。

Corry 說(shuō)：“我們認(rèn)為，大腦 Aβ 肽聚集物是多種念珠菌相關(guān)神經(jīng)退行性疾病（包括阿爾茨海默病、帕金森病和其他疾�。�的特征，可能是由大腦和白念珠菌內(nèi)在產(chǎn)生的。這些動(dòng)物模型的發(fā)現(xiàn)支持進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以評(píng)估白色念珠菌在人類(lèi)阿爾茨海默病發(fā)展中的作用，這可能導(dǎo)致創(chuàng)新的治療策略。"

創(chuàng)立于1900年的貝勒醫(yī)學(xué)院

參考文獻(xiàn)

Source：Baylor College of Medicine

Fungal infection in the brain produces changes like those seen in Alzheimer’s disease

References：

[1].Yifan Wu et al. Toll-like receptor 4 and CD11b expressed on microglia coordinate eradication of Candida albicans cerebral mycosis. Cell Reports, 2023 DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113240

[2]. Wu, Y., Du, S., Johnson, J.L. et al. Microglia and amyloid precursor protein coordinate control of transient Candida cerebritis with memory deficits. Nat Commun 10, 58 (2019). https://doi.org/10.1038/s41467-018-07991-4

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       原文標(biāo)題 : 大腦中的真菌感染會(huì)產(chǎn)生類(lèi)似于阿爾茨海默病的變化