人群中大約有近 25% 的人攜帶 APOE4 基因，如果你是其中之一，那么患阿爾茨海默病的幾率高于平均水平。但是，雖然科學(xué)家們早就知道 APOE4 會導(dǎo)致大腦的變化，從而導(dǎo)致失智癥，但這種影響的確切機制還不清楚。

格萊斯頓研究所

10月20日消息

現(xiàn)在，格萊斯頓研究所（Gladstone Institutes）的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生 APOE4 的神經(jīng)元釋放一種名為高遷移率族蛋白 B1（HMGB1）的免疫信號分子的速度比產(chǎn)生其他 APOE 變體的神經(jīng)元要快得多。釋放后，HMGB1 激活大腦中的小膠質(zhì)細胞，進而引發(fā)炎癥和神經(jīng)元變性。

正如他們最近發(fā)表在《細胞報告》（Cell Reports）上的研究[1]所描述的那樣，當(dāng)研究人員用兩種實驗藥物的混合物阻斷 HMGB1 的釋放時，產(chǎn)生 APOE4 和其他導(dǎo)致失智癥的因素的小鼠模型顯示，大腦中的小膠質(zhì)細胞活化和神經(jīng)變性要少得多。

研究于2023年10月19日發(fā)表在《Cell Reports》（最新影響因子：8.8）雜志上

“我們非常驚訝和興奮，靶向這一通路可以產(chǎn)生如此強大的保護作用來對抗 APOE4 驅(qū)動的神經(jīng)退行性變，” 格萊斯頓研究所研究員黃亞東博士說，他是這項新研究的主要作者，也是加州大學(xué)舊金山分校（University of California San Francisco，UCSF）的神經(jīng)病學(xué)和病理學(xué)教授，“它有助于回答該領(lǐng)域長期存在的問題，即 APOE4 誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥在阿爾茨海默病中的作用，也指出了治療這種疾病的新方法。”

孰先孰后：神經(jīng)變性還是炎癥？

在大腦中，阿爾茨海默病對不同類型的細胞有不同的影響。與疾病相關(guān)的變化包括 tau 蛋白和淀粉樣蛋白的積累，小膠質(zhì)細胞的激活會促進炎癥，以及神經(jīng)元的變性和最終死亡。但科學(xué)家們一直不確定是哪些因素引發(fā)了其他因素。

“可能是神經(jīng)元先退化，然后觸發(fā)小膠質(zhì)細胞的激活，”黃教授說，“但也可能是小膠質(zhì)細胞先被激活，然后觸發(fā)神經(jīng)變性。”

為了回答這個先有雞還是先有蛋的問題，黃教授的團隊研究了 APOE4 背景下的小膠質(zhì)細胞激活，他們長期以來一直把 APOE4 作為阿爾茨海默病遺傳風(fēng)險的主要因素進行研究。

APOE4 是 APOE 基因的三個版本之一。攜帶一個 APOE4 基因拷貝的人（幾乎占人群的四分之一）患阿爾茨海默病的可能性是攜帶更常見版本 APOE3 基因的人的 3.5 倍。攜帶兩個 APOE4 基因的人（約占人群的 3%）患病風(fēng)險增加了 12 倍。

黃教授和他的同事，包括 Nicole Koutsodendris 博士，她是黃教授實驗室的前研究生，也是這項新研究的主要作者，他們研究了攜帶 APOE4 變異的神經(jīng)元是否產(chǎn)生了能夠激活小膠質(zhì)細胞的信號分子。他們很快鎖定了免疫分子 HMGB1，眾所周知，HMGB1 會在一些癌癥和感染中引發(fā)強烈的炎癥反應(yīng)。

黃亞東教授和 Nicole Koutsodendris 博士

在早期的實驗中，科學(xué)家們觀察了攜帶 APOE3 或 APOE4 變異的阿爾茨海默病小鼠模型大腦神經(jīng)元中 HMGB1 分子的位置。

“我們看到了非常驚人的模式，” Koutsodendris 說，“當(dāng)攜帶 APOE4 的神經(jīng)元受到壓力時，HMGB1 從細胞核移動到細胞的細胞質(zhì)，然后釋放到細胞外的空間，而在攜帶 APOE3 的神經(jīng)元中，HMGB1 留在細胞核內(nèi)。”

在小鼠模型中進行的其他研究表明，選擇性地從神經(jīng)元中去除 APOE4 可阻止神經(jīng)元釋放 HMGB1，從而鞏固了神經(jīng)元 APOE4 和 HMGB1 釋放之間的聯(lián)系。

指出一個新的藥物靶點

最后，科學(xué)家們研究了兩種阻斷 HMGB1 釋放的實驗性藥物的影響。他們的研究表明，在產(chǎn)生 APOE4 的失智癥相關(guān)小鼠模型中，兩種藥物的混合物減少了小膠質(zhì)細胞的活化和神經(jīng)變性的發(fā)展。

“這是一個非常明確的結(jié)果：當(dāng)你阻斷 HMGB1 從神經(jīng)元釋放時，你就保護了這些小鼠免受阿爾茨海默病病理的許多不同方面，”黃教授說。

該研究資深作者 黃亞東 教授

APOE4 對神經(jīng)元也有其他影響[2]，但基于他們的發(fā)現(xiàn)，研究人員假設(shè)，如果沒有小膠質(zhì)細胞的激活，這些其他影響不足以導(dǎo)致神經(jīng)變性。因此，黃教授和他的團隊相信，靶向 HMGB1 的藥物最終可以用于預(yù)防或治療 APOE4 相關(guān)的阿爾茨海默病。

黃說：“這些小分子已經(jīng)在其他疾病的臨床試驗中，所以它們可能很快就會進入阿爾茨海默病的試驗。但我們也在繼續(xù)我們的研究和探索其他方式，包括新的藥物，可以靶向從神經(jīng)元釋放的 HMGB1，以及它對小膠質(zhì)細胞的影響。”

創(chuàng)立于1979年的格萊斯頓研究所

參考文獻

Source：Gladstone Institutes

Study on largest genetic risk factor for Alzheimer's points toward new drug target

References：

[1].Nicole Koutsodendris et al, APOE4-promoted gliosis and degeneration in tauopathy are ameliorated by pharmacological inhibition of HMGB1 release, Cell Reports (2023). DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113252

[2].https://gladstone.org/news/impact-key-alzheimers-protein-depends-type-brain-cell-which-it-produced

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       原文標題 : 對阿爾茨海默病最大遺傳危險因素的研究指向新的藥物靶點