一種整合分析方法揭示了阿爾茨海默病風險基因及干預靶點，這種整合型研究范式為復雜疾病的機制解析和藥物開發(fā)提供了全新范式。

貝勒醫(yī)學院

4月17日

發(fā)表于《美國人類遺傳學雜志》（American Journal of Human Genetics）的一項研究，由貝勒醫(yī)學院（Baylor College of Medicine，BCM）與德州兒童醫(yī)院（Texas Children’s Hospital）簡和丹·鄧肯神經學研究所（Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute ，Duncan NRI）的研究團隊完成，該研究不僅回應了迫切識別阿爾茨海默病（AD）風險與抗性因素的重大需求，更為探索潛在生物標志物及治療靶點開辟了新路徑。

研究于2025年4月10日發(fā)表在《American Journal of Human Genetics》（最新影響因子：8.1）雜志上

研究人員創(chuàng)新性地結合計算生物學與功能驗證方法，不僅發(fā)現特定基因變異可預示人類 AD 風險升高及 AD 果蠅模型的行為缺陷，更證實逆轉這些基因改變能在活體生物中發(fā)揮神經保護作用。"盡管全球已有超過 5,000 萬 AD 患者，且多年研究已積累大量認知，但該病的病因機制仍未完全闡明，也沒有有效的治療方法，"貝勒醫(yī)學院分子與人類遺傳學教授、Duncan NRI 高通量行為篩選中心主任 Juan Botas 博士強調。

盡管既往全基因組關聯研究（Genome-wide association studies，GWAS）已發(fā)現數百個潛在相關基因，但亟需區(qū)分真正致病的"風險基因"與無關的"旁觀者基因"。共同第一作者、Botas 實驗室博士生 Morgan C. Stephens 解釋道："我們首先整合已發(fā)表的基因組數據，運用多組學計算模型篩選出可能參與 AD 進程的候選基因，隨后在實驗室進行功能驗證。"

研究團隊系統性地對計算分析篩選出的 AD 候選基因進行功能干預，并在活體模型中評估其對神經元功能障礙及 AD 特征性病理改變（如神經病理損傷、tau蛋白聚集）的調控作用。"我們利用 AD 果蠅模型，檢測這些基因變異是否驅動神經元功能障礙并導致運動缺陷。更重要的是，我們進一步驗證逆轉這些基因活性是否可改善果蠅的運動障礙及細胞內的 tau 蛋白或 β-淀粉樣蛋白沉積，" Botas 教授說明。

計算分析最終鎖定 123 個 AD 風險候選基因。團隊證實其中多數基因在 AD 患者腦組織中表達異常，且與神經元內 tau 蛋白或 β-淀粉樣蛋白聚集呈顯著相關。針對 60 個可在果蠅模型中研究的候選基因進行功能驗證，發(fā)現 46 個基因在至少一種果蠅模型中表現出神經元功能調控作用，其中 18 個基因的表達改變可預測人類 AD 風險升高。

關鍵突破在于，逆轉這 18 個基因中的 11 個，可顯著保護果蠅神經系統免受損傷。Stephens 指出："功能驗證結果中，MTCH2 基因表現尤為突出。該基因在 AD 患者腦組織中表達下調，降低果蠅 MTCH2 功能會加重運動障礙。令人振奮的是，恢復果蠅 MTCH2 表達不僅能改善運動功能，還能減少人類神經祖細胞中的 tau 蛋白聚集。"

Botas 教授總結道："我們的發(fā)現支持將 MTCH2 作為治療靶點進行深入研究，并凸顯了計算-實驗聯合策略在解析 AD 等神經退行性疾病核心遺傳機制中的獨特價值。這種整合型研究范式為復雜疾病的機制解析和藥物開發(fā)提供了全新范式。"

創(chuàng)立于1900年的貝勒醫(yī)學院

參考文獻

Source：Baylor College of Medicine

Integrative approach reveals promising candidates for Alzheimer’s disease risk factors or targets for therapeutic intervention

Reference：

Stephens MC, Li J, Mair M, Moore J, Zhu K, Tarkunde A, Amoh B, Perez AM, Bhakare A, Guo F, Shulman JM, Al-Ramahi I, Botas J. Computational and functional prioritization identifies genes that rescue behavior and reduce tau protein in fly and human cell models of Alzheimer disease. Am J Hum Genet. 2025 Apr 7:S0002-9297(25)00111-9. doi: 10.1016/j.ajhg.2025.03.012. Epub ahead of print. PMID: 40215969.

       原文標題 : 整合分析方法揭示阿爾茨海默病風險基因及干預靶點取得突破