研究人員采用最先進的成像技術，發(fā)現(xiàn)了驅動阿爾茨海默病的代謝過程，研究結果為新的治療策略提供了啟示。

加州大學圣地亞哥分校

4月23日消息

阿爾茨海默病會導致記憶、思維和行為出現(xiàn)嚴重問題，是失智癥最常見的形式，每年影響全球超過 5,000 萬人。預計到 2050 年，這一數(shù)字將增加兩倍。

加州大學圣地亞哥分校（University of California San Diego，UCSD）的科學家們利用自己最先進的成像技術，揭示了阿爾茨海默病中脂質(包括脂肪、油脂和許多激素在內(nèi)的一類分子)代謝的變化過程。他們還揭示了一種用新藥和現(xiàn)有藥物靶向這一代謝系統(tǒng)的新策略。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《細胞代謝》（Cell Metabolism）雜志上。

研究于2024年4月23日發(fā)表在《Cell Metabolism》（最新影響因子：29.0）雜志上

UCSD 醫(yī)學院神經(jīng)科學系助理教授、資深作者和共同通訊作者 Xu Chen 博士：“自從我們了解阿爾茨海默病以來，脂質就與這種疾病有關。”她指的是 Alois Alzheimer 于 1907 年發(fā)表的報告，該報告描述了第一位被診斷出患有這種疾病的人的大腦中異常存在的脂肪沉積。“自那時以來，人們一直把重點放在 tau 蛋白和其他蛋白質上，以致直到最近 10 年左右，研究界基本上忽略了該疾病的這一重要方面。”

UCSD 雅各布斯工程學院 Shu Chien-Gene Lay 生物工程系的博士后研究員 Yajuan Li 博士說：“由于我們對脂質滴在衰老和疾病中的功能有著濃厚的興趣，我們發(fā)起了這一富有成果的合作，利用最先進的受激拉曼散射（Stimulated Raman Scattering ，SRS）技術研究 tau 蛋白病患者大腦中的脂質代謝。” SRS 成像是一種分析樣本中分子與激光相互作用方式的方法。

在大腦中，脂質以微小液滴的形式存在，控制著多種過程，如能量儲存和細胞對壓力的響應。在健康的大腦中，這些過程受到嚴格調控，但在阿爾茨海默病或類似疾病中，脂質液滴的代謝可能會出現(xiàn)異常。雖然科學家們知道阿爾茨海默病與脂質代謝之間存在關聯(lián)，但它們之間如何相互影響一直是個謎。

為了解答這一問題，研究團隊直接觀察了過度表達 tau 蛋白的小鼠大腦中的脂質液滴。他們使用了 UCSD 雅各布斯工程學院 Lingyan Shi 實驗室開發(fā)的先進 SRS 成像平臺。該平臺能夠在不使用化學染料的情況下，對細胞內(nèi)的脂質液滴進行微觀成像，因為化學染料可能會改變脆弱的分子并影響結果。

雅各布斯工程學院生物工程助理教授、共同通訊作者 Lingyan Shi 博士說：“有趣的是，在 tau 蛋白病患者的大腦中觀察到的惰性脂質液滴與衰老大腦中的脂質液滴表現(xiàn)出相似的行為。我們現(xiàn)在正專注于通過結合 SRS 成像和其他多學科技術，來理解其背后的機制。我們的方法在生物學上是中性的，因此我們能夠以盡可能少的干擾觀察大腦在分子層面發(fā)生的情況。”

Lingyan Shi 和她的團隊，包括 Yajuan Li，率先采用了一種新方法，該方法使用一種特殊改性的水——重水，作為代謝探針。

Lingyan Shi 補充說：“我們不使用典型的化學染料來染色脂質，而是使用自然參與代謝活動的重水。這為我們提供了脂質如何在時空上形成的更清晰圖像，這是其他方法無法實現(xiàn)的。我們目前的重點是理解衰老和疾病背景下脂質代謝這些動態(tài)變化背后的機制。”

研究人員發(fā)現(xiàn)，在 tau 蛋白病患者的大腦中，神經(jīng)元因壓力或損傷而積累了過多的脂質。這種涌入迫使神經(jīng)元將多余的脂質卸載到大腦中的免疫細胞——小膠質細胞上。這些小膠質細胞隨后會引發(fā)炎癥反應，進一步給神經(jīng)元帶來壓力，觸發(fā)一個不斷重復且惡化的循環(huán)。

這些圖像顯示含有脂滴的小膠質細胞（白色斑點）。UCSD 的研究人員揭示，在患有阿爾茨海默病及相關疾病的大腦中，神經(jīng)元將過量的脂滴卸載到小膠質細胞上，進而引發(fā)炎癥。

除了描述這一過程外，他們還能夠確定一種關鍵的酶，稱為腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），它負責調控這個循環(huán)。研究人員認為，打破這個循環(huán)可能會為阿爾茨海默病解鎖新的治療方案。Chen 博士對修改脂質代謝的現(xiàn)有藥物進行重新利用的可能性特別樂觀。

Chen 博士說：“我們認為這不是一個偶然現(xiàn)象。證據(jù)表明，脂質代謝是阿爾茨海默病的驅動機制。有許多藥物在其他身體系統(tǒng)（如肝臟）中靶向脂質代謝，因此我們可能能夠使用我們已有的工具來顯著改變這一系統(tǒng)。”

創(chuàng)立于1903年的加利福尼亞大學圣地亞哥分校

參考文獻

Source：University of California San Diego

Innovative microscopy demystifies metabolism of Alzheimer's

Reference：

Yajuan Li et al, Microglial lipid droplet accumulation in tauopathy brain is regulated by neuronal AMPK, Cell Metabolism (2024). DOI: 10.1016/j.cmet.2024.03.014

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       原文標題 : 創(chuàng)新顯微鏡揭開了阿爾茨海默病代謝之謎