一項(xiàng)新研究表明，少突膠質(zhì)細(xì)胞是 β-淀粉樣蛋白的一個(gè)重要來(lái)源，并在阿爾茨海默病中促進(jìn)神經(jīng)元功能障礙方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，而靶向少突膠質(zhì)細(xì)胞有助于減少 β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。

《醫(yī)學(xué)快訊》

7月23日消息

根據(jù)近日在開(kāi)放獲取期刊《公共科學(xué)圖書(shū)館：生物學(xué)》（PLOS Biology）雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究，來(lái)自倫敦大學(xué)學(xué)院（University College London，UCL）英國(guó)失智癥研究所（UK Dementia Research Institute）的 Rikesh Rajani 和 Marc Aurel Busche 及其同事指出，少突膠質(zhì)細(xì)胞（Oligodendrocytes）是 β-淀粉樣蛋白（Aβ）的一個(gè)重要來(lái)源，并在阿爾茨海默病（AD）中促進(jìn)神經(jīng)元功能障礙方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。

研究于2024年7月23日發(fā)表在《PLOS Biology》（最新影響因子：7.8）雜志上

阿爾茨海默病（AD）是一種破壞性的神經(jīng)退行性疾病，影響全球千百萬(wàn)人。由 36 至 43 個(gè)氨基酸組成的 β-淀粉樣蛋白（Aβ）的累積是該疾病早期的一個(gè)關(guān)鍵標(biāo)志。

最近的臨床試驗(yàn)表明，使用抗 Aβ 抗體治療的阿爾茨海默病患者，其認(rèn)知和功能衰退的速度有所減緩，這進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了 Aβ 在疾病進(jìn)程中的重要作用。盡管 Aβ 對(duì)細(xì)胞具有關(guān)鍵作用，并且在阿爾茨海默病中扮演核心角色，但傳統(tǒng)上認(rèn)為神經(jīng)元是大腦中毒性 Aβ 主要來(lái)源的假設(shè)一直未經(jīng)檢驗(yàn)。

在這項(xiàng)研究中，Rajani 和 Busche 發(fā)現(xiàn)，被稱(chēng)為少突膠質(zhì)細(xì)胞的非神經(jīng)元腦細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生 Aβ。他們進(jìn)一步證明，在阿爾茨海默病小鼠模型中，選擇性抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞中的 Aβ 產(chǎn)生足以恢復(fù)異常的神經(jīng)元過(guò)度活躍狀態(tài)。

這些結(jié)果提供了少突膠質(zhì)細(xì)胞衍生的 Aβ 在阿爾茨海默病早期神經(jīng)元功能障礙中起關(guān)鍵作用的證據(jù)�？偟膩�(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向少突膠質(zhì)細(xì)胞 Aβ 產(chǎn)生的治療策略可能是治療阿爾茨海默病的一種有前景的方法。

作者指出，考慮到阻斷少突膠質(zhì)細(xì)胞 Aβ 產(chǎn)生導(dǎo)致斑塊負(fù)荷適度減少，而阻斷神經(jīng)元 Aβ 產(chǎn)生可使斑塊（疾病的另一標(biāo)志）幾乎消失，這一功能性恢復(fù)效果尤為顯著。

少突膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)斑塊負(fù)荷的小貢獻(xiàn)可能表明，少突膠質(zhì)細(xì)胞衍生的 Aβ 的主要作用是促進(jìn)神經(jīng)元功能障礙。

結(jié)合數(shù)據(jù)顯示，在阿爾茨海默病患者大腦深層皮質(zhì)層中，產(chǎn)生 Aβ 的少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加，這些結(jié)果表明，少突膠質(zhì)細(xì)胞衍生的 Aβ 在阿爾茨海默病中神經(jīng)元回路早期受損中起關(guān)鍵作用，這對(duì)疾病的進(jìn)展和治療方式具有重要意義。

人類(lèi)阿爾茨海默病大腦中少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的增加也提出了一個(gè)有趣的可能性，即隨著疾病的進(jìn)展，這些細(xì)胞可能潛在地抵消因神經(jīng)元丟失而導(dǎo)致的 Aβ 產(chǎn)生減少。

作者補(bǔ)充道：“我們的研究挑戰(zhàn)了長(zhǎng)期以來(lái)認(rèn)為神經(jīng)元是大腦中唯一產(chǎn)生 β-淀粉樣蛋白（一種在阿爾茨海默病中積累的關(guān)鍵毒性蛋白）來(lái)源的觀念。

“事實(shí)上，我們證明了少突膠質(zhì)細(xì)胞（中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘形成細(xì)胞）也能產(chǎn)生大量 β-淀粉樣蛋白，這種蛋白會(huì)損害神經(jīng)元功能，并表明靶向這些細(xì)胞可能是治療阿爾茨海默病的一種有前景的新策略。”

產(chǎn)生Aβ所需的成分在少突膠質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá)，但在其他膠質(zhì)細(xì)胞中則不然

與對(duì)照組相比，人類(lèi)散發(fā)性阿爾茨海默�。ˋD）大腦中具有產(chǎn)生Aβ能力的少突膠質(zhì)細(xì)胞更多

人類(lèi)少突膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的可溶性Aβ和聚集體比神經(jīng)元更多

在AppNL-G-F阿爾茨海默病小鼠模型中，通過(guò)遺傳手段抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞Aβ的產(chǎn)生可減少Aβ斑塊的形成

在AppNL-G-F阿爾茨海默病小鼠模型中，通過(guò)遺傳手段抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞Aβ的產(chǎn)生可恢復(fù)神經(jīng)元功能，而少突膠質(zhì)細(xì)胞衍生的介質(zhì)則會(huì)在體內(nèi)促進(jìn)神經(jīng)元功能障礙

創(chuàng)立于1826年的倫敦大學(xué)學(xué)院

少突膠質(zhì)細(xì)胞（Oligodendrocytes），是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system, CNS）中的一種重要細(xì)胞類(lèi)型，主要負(fù)責(zé)神經(jīng)元的髓鞘形成。髓鞘是包裹在神經(jīng)元軸突外的一層膜狀結(jié)構(gòu)，它對(duì)于神經(jīng)沖動(dòng)的快速、有效傳導(dǎo)至關(guān)重要。

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參考文獻(xiàn)

Source：University College London

Alzheimer's disease: Study suggests targeting oligodendrocytes could help reduce amyloid beta production

Reference：

Rajani RM, Ellingford R, Hellmuth M, Harris SS, Taso OS, Graykowski D, et al. (2024) Selective suppression of oligodendrocyte-derived amyloid beta rescues neuronal dysfunction in Alzheimer’s disease. PLoS Biol 22(7): e3002727. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002727

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       原文標(biāo)題 : 靶向少突膠質(zhì)細(xì)胞有助于減少β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生