一項針對 160 多萬個來自老年人的腦細胞的分析，捕捉到了阿爾茨海默病早期發(fā)生的細胞變化，這可能揭示了預(yù)防老年人最常見的失智癥病因的新途徑。

哥倫比亞大學醫(yī)學院

8月28日

該研究還確定了第二組細胞，這組細胞使老年大腦走向一條不會導致阿爾茨海默病的不同路徑。

哥倫比亞大學（Columbia University）神經(jīng)病學家 Philip De Jager 表示：“我們的研究強調(diào)，阿爾茨海默病是一種涉及多種細胞及其相互作用的疾病，而不僅僅是一種單一類型的細胞功能障礙。”他與哥倫比亞大學醫(yī)學院神經(jīng)科學助理教授 Vilas Menon 以及耶路撒冷希伯來大學（Hebrew University of Jerusalem）的 Naomi Habib 共同領(lǐng)導了這項研究。

“我們可能需要改變細胞群落以保持認知功能，而我們的研究揭示了導致阿爾茨海默病的一系列事件中的關(guān)鍵點，我們可能能夠在這些點上進行干預(yù)。”

該研究近日發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。

研究于2024年8月28日發(fā)表在《Nature》（最新影響因子：50.5）雜志上

分析160萬個腦細胞的數(shù)據(jù)

這項研究堪稱技術(shù)奇跡，巧妙地將新的分子技術(shù)、機器學習技術(shù)和大量由老年人捐贈的大腦樣本相結(jié)合。

雖然之前對阿爾茨海默病患者大腦樣本的研究已經(jīng)揭示了與該疾病相關(guān)的分子，但它們并沒有揭示在導致阿爾茨海默病的一系列長期事件中，這些基因在何處發(fā)揮作用，以及在該過程的每個步驟中涉及哪些細胞。

De Jager 說：“過去的研究都是將整個大腦樣本進行分析，從而失去了所有細胞細節(jié)。我們現(xiàn)在有了工具，可以在更精細的分辨率下觀察大腦，達到單個細胞的水平。當我們將其與大腦捐贈者在去世前的認知狀態(tài)詳細信息相結(jié)合時，我們就可以從疾病的最早階段開始重建大腦衰老的軌跡。”

這項新分析需要 400 多個大腦樣本，這些樣本由芝加哥拉什大學（Rush University）的宗教秩序研究（Religious Orders Study）和記憶與衰老項目（Memory & Aging Project）提供。

在每個大腦中，研究人員從受阿爾茨海默病和衰老影響的腦區(qū)收集了數(shù)千個細胞。然后，每個細胞都經(jīng)過一個稱之為單細胞 RNA 測序的過程來讀取細胞的活動以及其哪些基因是活躍的。

隨后，使用 Menon 和 Habib 開發(fā)的算法和機器學習技術(shù)對所有 160 萬個細胞的數(shù)據(jù)進行分析，以識別樣本中存在的細胞類型及其與其他細胞的相互作用。

Menon 說：“這些方法使我們能夠?qū)�導致大腦功能改變和認知障礙的潛在分子事件序列獲得新的見解。這之所以能夠?qū)崿F(xiàn)，還要歸功于團隊足夠幸運地從大量的大腦捐贈者和細胞中獲取了數(shù)據(jù)。”

衰老與阿爾茨海默病

由于這些大腦來自疾病過程中不同階段的人，因此研究人員得以解決阿爾茨海默病研究中的一個主要挑戰(zhàn)：確定涉及阿爾茨海默病的細胞變化序列，并將這些變化與正常大腦衰老相關(guān)的變化區(qū)分開來。

De Jager 說：“我們認為兩種不同類型的小膠質(zhì)細胞（大腦的免疫細胞）開始了淀粉樣蛋白和 tau 蛋白的積累過程，這一過程定義了阿爾茨海默病。”

老年人大腦背外側(cè)前額葉皮層（DLPFC）的細胞圖譜

然后，在病理積累之后，稱為星形膠質(zhì)細胞的不同細胞在改變大腦中的電連接性方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用，從而導致認知障礙。這些細胞相互通信并引入其他類型的細胞，導致人類大腦功能方式的嚴重破壞。

De Jager 說：“這些激動人心的新見解可以為阿爾茨海默病和大腦衰老的創(chuàng)新治療發(fā)展提供指導。”

De Jager 說：“通過了解單個細胞如何促進疾病的不同階段，我們將知道最佳方法，以減少每個個體中致病細胞群落的活動，使腦細胞恢復到健康狀態(tài)。”

創(chuàng)立于1754年的哥倫比亞大學

摘要：

近年來，阿爾茨海默病（AD）與多種細胞狀態(tài)有關(guān)，但這些狀態(tài)何時以及如何影響AD的發(fā)病仍然不清楚。本研究采用數(shù)據(jù)驅(qū)動的方法重建大腦細胞環(huán)境的動態(tài)變化，并確定了一條導致AD的發(fā)病軌跡，該軌跡與其他與衰老相關(guān)的效應(yīng)不同。首先，本研究基于437名老年人大腦樣本中的165萬個單細胞核RNA測序譜，構(gòu)建了全面的老年前額葉皮層細胞圖譜，并確定了與AD相關(guān)特征相關(guān)的特定膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元亞群。然后，通過因果模型確定了兩個不同的與脂質(zhì)相關(guān)的小膠質(zhì)細胞亞群：一個驅(qū)動β-淀粉樣蛋白病變，另一個介導β-淀粉樣蛋白對tau蛋白病變的影響；以及一個介導tau對認知能力下降影響的星形膠質(zhì)細胞亞群。為了模擬細胞環(huán)境的動態(tài)變化，本研究設(shè)計了BEYOND方法，該方法確定了兩種不同的大腦衰老軌跡，每種軌跡都由某些細胞群落的協(xié)調(diào)進行性變化所定義，從而導致（1）AD失智或（2）其他類型的腦衰老。因此，本研究為AD病理生理學提供了新的視角，并為個性化治療的發(fā)展提供了細胞基礎(chǔ)，針對AD或其他類型腦衰老路徑上的不同細胞群落進行治療。

參考文獻

Source：Columbia University Irving Medical Center

A Cellular Community in the Brain Drives Alzheimer’s Disease

Reference：

Green, G.S., Fujita, M., Yang, HS. et al. Cellular communities reveal trajectories of brain ageing and Alzheimer’s disease. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07871-6

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       原文標題 : 阿爾茨海默病是由大腦中細胞群落驅(qū)動的