研究人員提出一種新型工智能方法，揭示阿爾茨海默病相關酶如何選擇作用靶點。

德國神經(jīng)退行性疾病研究中心

7月10日

德國神經(jīng)退行性疾病研究中心（German Center for Neurodegenerative Diseases ，DZNE）、慕尼黑大學（LMU）和慕尼黑工業(yè)大學（TUM）的研究人員發(fā)現(xiàn)，與阿爾茨海默病及癌癥相關的 γ-分泌酶通過復雜的分子特征組合選擇其作用靶點。這項發(fā)表于《自然-通訊》（Nature Communications）的研究提出了一種新方法，通過結(jié)合生物化學與可解釋人工智能（AI），解碼了該酶的識別邏輯。這一創(chuàng)新有望深化對 γ-分泌酶在疾病中作用的理解，并助力藥物開發(fā)。

研究于2025年7月1日發(fā)表在《Nature Communications》（最新影響因子：15.7）雜志上

γ-分泌酶：一把"多面手剪刀"

γ-分泌酶屬于蛋白酶家族，在阿爾茨海默病和癌癥中扮演關鍵角色。它存在于包括神經(jīng)元在內(nèi)的多種細胞膜中，像一把"分子剪刀"般切割其他膜結(jié)合蛋白。在阿爾茨海默病中，其作用對象是淀粉樣前體蛋白。但該酶的功能遠不止于此，目前已發(fā)現(xiàn)超過 150 種底物（即被切割的分子）。此前，γ-分泌酶為何選擇這些特定分子一直是個謎。"與多數(shù)蛋白酶不同，γ-分泌酶沒有明確的序列識別基序，傳統(tǒng)計算方法難以預測其作用對象，" DZNE 和 LMU 的研究組組長 Harald Steiner 教授解釋道。

跨學科合作突破瓶頸

為攻克這一難題，來自 DZNE、LMU 和 TUM 的科學家組建了跨學科團隊，整合計算生物學、膜生物化學和神經(jīng)退行性疾病研究領域的專長。"我們的目標是揭示蛋白質(zhì)成為 γ-分泌酶底物的關鍵特征。與傳統(tǒng)方法不同，我們沒有局限于蛋白質(zhì)序列分析，而是開發(fā)了一種基于 AI 的新方法——比較物理化學分析（CPP）。通過該方法，我們分析了已知底物的物理化學特性，尋找潛在共性。"共同第一作者 Stephan Breimann 博士介紹，"這種方法屬于可解釋 AI 范疇，不僅能預測底物，還能闡釋其背后的邏輯。"

動態(tài)結(jié)構決定識別

研究發(fā)現(xiàn)，γ-分泌酶的底物在切割位點附近具有獨特的物理化學特征：除局部螺旋結(jié)構外，當酶與底物結(jié)合時，底物還需具備形成替代構象的潛力。這些動態(tài)特性對細胞膜環(huán)境中的分子識別至關重要。"這是關鍵特征之一，但并非唯一差異。我們發(fā)現(xiàn)，γ-分泌酶底物的定義是多重物理化學特性的綜合。" Breimann 充道。

γ-分泌酶底物切割區(qū)域的序列分析

通過這一新方法，研究團隊識別出 160 個潛在底物，此前均未被報道與 γ-分泌酶相關。其中 11 個蛋白（涉及免疫調(diào)節(jié)和癌癥相關蛋白）已在本次研究中通過實驗驗證為真實底物。

通路、疾病與突變關聯(lián)及網(wǎng)絡指標分析

未來展望

由于 γ-分泌酶作用于細胞膜——這一病理過程發(fā)生的關鍵區(qū)域，當前成果有望推動對該酶在疾病中作用的理解。但研究人員強調(diào)，其意義不限于此。" CPP 框架可擴展至其他蛋白酶和受體系統(tǒng)研究，為解析健康與疾病中的分子識別機制提供有力工具。" Steiner 教授表示，"未來，我們希望該方法能助力設計特異性更高、副作用更少的新型藥物。”

創(chuàng)立于2009年的德國神經(jīng)退行性疾病研究中心

參考文獻

Source：German Center for Neurodegenerative Diseases

Novel AI method sheds light on how enzyme linked to Alzheimer’s selects its targets

Reference：

Breimann, S., Kamp, F., Basset, G. et al. Charting γ-secretase substrates by explainable AI. Nat Commun 16, 5428 (2025). 

       原文標題 : 新型人工智能方法揭示阿爾茨海默病相關酶如何選擇作用靶點