OX40靶點(diǎn)再迎好消息。

9月4日，賽諾菲宣布OX40L抗體藥物Amlitelimab，用于治療特應(yīng)性皮炎的III期COAST1研究，已達(dá)到所有主要終點(diǎn)與次要終點(diǎn)。

早在年初，安進(jìn)的Rocatinlimab也在兩項(xiàng)III期試驗(yàn)中再度取得成功。

只是，遺憾的是，即便領(lǐng)跑者相繼宣布好消息，OX40靶點(diǎn)的處境仍然略顯尷尬。

面對(duì)賽諾菲公布的這一最新結(jié)果，市場(chǎng)并不買賬——賽諾菲美股盤前跌幅接近10%。背后原因不難理解：無(wú)論是絕對(duì)療效，還是經(jīng)安慰劑校正后的療效，Amlitelimab似乎都無(wú)法與該領(lǐng)域“王者”度普利尤單抗等競(jìng)品競(jìng)爭(zhēng)。

療效比上不足，正是Amlitelimab目前面臨的核心困擾。雖相繼上岸，卻依舊“悲壯”，這仍是OX40靶點(diǎn)當(dāng)下最真實(shí)的寫照。

/ 01 /打不過(guò)的度普利尤

雖然III期臨床成功，但在絕對(duì)的數(shù)據(jù)差距面前，Amlitelimab的競(jìng)爭(zhēng)力仍然存疑。

該研究的主要終點(diǎn)在第24周時(shí)對(duì)接受Q4W或Q12W給藥的amlitelimab患者進(jìn)行評(píng)估。不過(guò)，在美國(guó)以及歐洲的主要終點(diǎn)有所不同。

具體而言，針對(duì)美國(guó)及參考國(guó)，主要終點(diǎn)為達(dá)到經(jīng)驗(yàn)證研究者整體評(píng)估量表vIGA-AD評(píng)分0分（完全清除）或1分（幾乎完全清除）且較基線改善≥2分的患者比例。針對(duì)歐盟、歐盟參考國(guó)及日本，共同主要終點(diǎn)包括vIGA-AD 0/1且較基線改善≥2分的患者比例，以及濕疹面積與嚴(yán)重程度指數(shù)總評(píng)分改善≥75%（EASI-75）的患者比例。

最終的結(jié)果如下圖所示，從無(wú)應(yīng)答者填補(bǔ)角度（包括在第24周之前使用過(guò)搶救/禁用藥物且數(shù)據(jù)缺失的患者）評(píng)估，Amlitelimab（Q4W）組、Amlitelimab（Q12W）組和安慰劑組達(dá)到vIGA-AD 0/1的患者比例分別為21.1%、22.5%和9.2%，達(dá)到EASI-75的患者比例分別為35.9%、39.1%和19.1%。

若從治療策略角度（包括在第24周之前使用過(guò)急救藥物的患者）評(píng)估，Amlitelimab（Q4W）組、Amlitelimab（Q12W）組和安慰劑組達(dá)到vIGA-AD 0/1的患者比例分別為26.5%、29.1%和10.5%，達(dá)到EASI-75的患者比例分別為46.0%、50.3%和27.6%。

若僅僅只是相比于安慰劑，Amlitelimab的效果足夠突出。但在非頭對(duì)頭情況下，對(duì)比度普利尤，顯然又是另外一回事。如下圖所示，不管是在絕對(duì)療效，還是經(jīng)安慰劑校正后的療效，Amlitelimab戰(zhàn)斗力都偏弱。尤其是經(jīng)安慰劑校正后的療效，差距更大。

在諸多藥企虎視眈眈的特應(yīng)性皮炎市場(chǎng)上，Amlitelimab注定要與度普利尤等眾多選手競(jìng)爭(zhēng)。而巨大的臨床表現(xiàn)預(yù)期落差，這也難免讓市場(chǎng)倍感失落。

/ 02 /OX40靶點(diǎn)仍需努力

Amlitelimab的結(jié)果也預(yù)示了，在自免領(lǐng)域，其它后來(lái)者仍需努力。

OX40是T細(xì)胞共刺激受體，位于活化的T細(xì)胞表面，如CT4、CT8細(xì)胞等；其配體為OX40L（CD252），可在抗原提呈細(xì)胞（APC）上表達(dá)，如B細(xì)胞、樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。

該靶點(diǎn)的具體作用是，APC細(xì)胞將抗原呈遞給T細(xì)胞，使得其活化，隨后T細(xì)胞表面的OX40與其配體OX40L結(jié)合，啟動(dòng)下游信號(hào)，延長(zhǎng)活化T細(xì)胞存活時(shí)間。

與此同時(shí)，該信號(hào)通路還有兩大作用。其一，下調(diào)抑制免疫反應(yīng)的細(xì)胞表達(dá)，如CTLA-4和Foxp3；其二，增加促炎癥因子的分泌，如IL-2、IL-4、IL-5、IFN-。

從上述機(jī)制來(lái)看，OX40像是免疫系統(tǒng)的“油門”。最開始，OX40靶點(diǎn)的研發(fā)主要集中在腫瘤領(lǐng)域，但接連碰壁，最終在自免領(lǐng)域燃起了新希望。而支撐預(yù)期的，正是賽諾菲的OX40L抗體Amlitelimab和安進(jìn)的OX40抗體Rocatinlimab。

但目前來(lái)看，不僅是賽諾菲的Amlitelimab，安進(jìn)的Rocatinlimab戰(zhàn)斗力也有限。年初，Rocatinlimab讀出了ROCKET-IGNITE、ROCKET-SHUTTLE兩項(xiàng)研究結(jié)果，均達(dá)到主要終點(diǎn)。

ROCKET-IGNITE針對(duì)接受過(guò)生物制劑或JAK抑制劑治療的中重度特應(yīng)性皮炎患者，而ROCKET-SHUTTLE則是聯(lián)合局部皮質(zhì)類固醇藥物或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（TCS/TCI）對(duì)比安慰劑聯(lián)合TCS/TCI治療中重度特應(yīng)性皮炎患者的效果。

但在非頭對(duì)頭情況下，ROCKET-SHUTTLE的潛力要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于度普利尤。

具體來(lái)說(shuō)，治療第24周，低劑量組和高劑量組分別有25.8%和26.1%的患者達(dá)到vIGA-AD 0/1且較基線至少降低2分，與安慰劑組之間的差異分別為13.5%（p<0.001）和13.8%（p<0.001）；

低劑量組和高劑量組分別有54.1%和52.3%的患者達(dá)到EASI 75，與安慰劑組之間的差異分別為30.4%（p<0.001）和28.7%（p<0.001）。

而度普利尤CHRONOS研究顯示，在聯(lián)合TCS的情況下，QW組和Q2組EASI 75比例均超過(guò)60%，且與安慰劑組的差異均超過(guò)40%。

換句話說(shuō)，從目前來(lái)看，OX40(L)先驅(qū)們都打不過(guò)度普利尤單抗。

/ 03 /自免新生代的沖刺困境

某種程度上，OX40靶點(diǎn)的境遇，也映自免領(lǐng)域新生代藥物的共同困境：想要成為現(xiàn)有療法的挑戰(zhàn)者，遠(yuǎn)非易事。

過(guò)去幾十年，自免領(lǐng)域龐大的市場(chǎng)體量吸引了眾多藥企入局，靶點(diǎn)迭代更是層出不窮——特應(yīng)性皮炎市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)便是典型縮影。

度普利尤單抗的“吸金”能力有目共睹，這讓后來(lái)者們蠢蠢欲動(dòng)。一方面，特應(yīng)性皮炎患者規(guī)模龐大，市場(chǎng)基礎(chǔ)扎實(shí)；另一方面，該疾病致病機(jī)制尚未完全明確，目前無(wú)法徹底治愈，患者需長(zhǎng)期用藥，需求具備持續(xù)性。

更關(guān)鍵的是，現(xiàn)有治療藥物普遍存在明顯短板：要么副作用較大，要么患者依從性不高。以度普利尤單抗為例，其需每?jī)芍芙o藥一次，不少特應(yīng)性皮炎患者會(huì)出現(xiàn)“針頭疲勞”，尤其是兒科患者常因懼怕針頭而影響用藥。

這些痛點(diǎn)，意味著特應(yīng)性皮炎治療領(lǐng)域仍存在極大的臨床未滿足需求。

巨大的市場(chǎng)空間與未被填補(bǔ)的需求缺口，也讓賽道內(nèi)的潛在挑戰(zhàn)者身價(jià)水漲船高。比如 Amlitelimab的原研企業(yè)Kymab，便被賽諾菲以超10億美元收購(gòu)。但顯然，“狙擊與被狙擊、競(jìng)爭(zhēng)與追趕” 注定是特應(yīng)性皮炎市場(chǎng)的常態(tài)：后來(lái)者首先要跨越度普利尤單抗這座 “大山”，其次還得扛住其他競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的沖擊。

只是現(xiàn)實(shí)往往更殘酷——對(duì)很多挑戰(zhàn)者來(lái)說(shuō)，第一步“越過(guò)度普利尤單抗”就已難以實(shí)現(xiàn)，更遑論第二步。盡管近年來(lái)中至重度特應(yīng)性皮炎的生物制劑療法進(jìn)展頗多，但如下圖所示，2024年以來(lái)特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域的失敗案例，覆蓋了不少自免新老靶點(diǎn)。

而OX40、IL-33幾款大熱的自免新靶點(diǎn)，也并未帶來(lái)超預(yù)期的結(jié)果。

隨著成熟靶點(diǎn)逐步突破，給新靶點(diǎn)的突圍設(shè)定了更高的標(biāo)準(zhǔn)，類似OX40靶點(diǎn)“沖刺失敗”的故事，恐怕還會(huì)在自免賽道繼續(xù)上演。

       原文標(biāo)題 : OX40先驅(qū)相繼上岸，但結(jié)果依然悲壯