從明星載體到藥企“棄子”，AAV（腺相關(guān)病毒）正經(jīng)歷著前所未有的寒冬。

安全性問題頻出，Sarepta的AAV基因療法Elevidys因患者死亡事件被FDA勒令暫停銷售，Capsida Biotherapeutics公司的AAV相關(guān)臨床試驗也因兒童患者死亡被迫中止。

加之“天價”問題，商業(yè)化局面遲遲難以打開，近一年來，AAV基因治療領(lǐng)域退潮信號愈發(fā)強烈：今年2月，輝瑞宣布終止最后一個AAV項目Beqvez；5月，福泰制藥明確表示不再將AAV用作基因治療項目的遞送機制；9月底，渤健更是宣布直接清空了全部AAV管線。

昔日炙手可熱的AAV賽道，突然間彌漫著撤退、危險的氣息，這與幾年前的盛況形成了鮮明對比。

作為曾經(jīng)的明星載體，AAV成功助推了一批劃時代的基因療法問世，也吸引著無數(shù)biotech與大藥企的押注。

然而，隨著臨床深入與商業(yè)落地加速，AAV的隱患無處遁形：高劑量毒性、免疫應答失控、天價成本……AAV載體一步步滑落神壇，甚至被大藥企紛紛“嫌棄”、拋棄。

困境，遠比想象中更殘酷。從被爭相追逐的“黃金工具”，到被質(zhì)疑甚至放棄的遞送系統(tǒng)，AAV載體未來何去何從？

/ 01 /三大硬傷

基因治療草莽初創(chuàng)之際，其他遞送系統(tǒng)尚存在諸多不成熟因素，AAV以其特性——結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、表達持久、較低的免疫原性——迅速脫穎而出，成為無可爭議的明星載體。

然而，當行業(yè)邁入深水區(qū)，這些曾經(jīng)的耀眼亮點，竟紛紛蛻變?yōu)殡y以逾越的“硬傷”。

首先，AAV載體存在容量過小的缺陷。天然AAV載體的容量僅能攜帶約4.7kb的遺傳物質(zhì)，面對許多疾病的治療需求時，顯得力不從心。

典型如杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD），相關(guān)致病基因較大，根本無法完整地裝入AAV載體中。為了克服這一難題，研發(fā)人員不得不采用“分裝+拼接”的策略，將目標基因分割成多個片段分別裝入AAV載體，再通過體內(nèi)拼接實現(xiàn)基因的完整表達。

目前獲批用于治療DMD的Elevidys，就是通過遞送功能型micro-DMD基因達到治療效果。然而這種方法的臨床療效并不理想：截斷后的蛋白雖能部分恢復功能，但效果遠無法替代全長蛋白。

今年5月，強生公司用于治療X連鎖視網(wǎng)膜色素變性（XLRP）的bota-vec3期臨失敗，這同樣是其采用截斷型RPGR蛋白面對復雜發(fā)病機制時功能不足的體現(xiàn)。

其次，免疫反應是AAV載體面臨的另一大嚴峻挑戰(zhàn)。

AAV進入人體后，可能激活先天免疫系統(tǒng)，引發(fā)由中性粒細胞、自然殺傷細胞和巨噬細胞介導的炎癥反應，嚴重時甚至可能誘發(fā)細胞因子風暴；補體系統(tǒng)的參與則可能導致血栓性微血管病變。

此外，AAV還可能刺激B細胞產(chǎn)生抗體，這些抗體會抑制病毒載體的轉(zhuǎn)染效率，同時加重炎癥反應；而CD8T細胞會直接殺傷被AAV轉(zhuǎn)染的細胞，導致轉(zhuǎn)基因表達丟失與組織損傷，進而引發(fā)致死性肝毒性、背根神經(jīng)節(jié)毒性及心肌炎等嚴重不良事件。

更令人困擾的是，人群中廣泛存在針對AAV的中和抗體，這一先天免疫特性給AAV基因療法的應用帶來了多重阻礙。

一方面，大批患者直接出局（無法入組），入組者也可能遭遇效果打折或失��；另一方面，由于中和抗體的存在，AAV基因療法幾乎無法實現(xiàn)重復給藥。對于一些需要多次治療才能維持療效或病情出現(xiàn)反復的患者來說，一次治療就必須“all in”。這導致需要注射更多的病毒載體才能將治療基因有效遞送至目標細胞并發(fā)揮作用。

一當患者面對單次AAV注射量1010vg（拷貝數(shù)）以上的高劑量，無疑大大增加了急性免疫反應的風險。

此外，高昂的價格也是AAV載體難以逾越的鴻溝。

AAV載體的生物學特性復雜，需要多步生產(chǎn)和純化工藝，難以高效規(guī)�；�生產(chǎn)。而批次間差異、載體產(chǎn)量低以及需要超純產(chǎn)品以滿足監(jiān)管標準，這些都導致生產(chǎn)周期長且產(chǎn)品成本高昂。

最直觀的結(jié)果就是，目前上市的AAV基因治療藥物定價都在百萬美元級別，甚至Hemgenix、Upstaza和Elevidys均突破了300萬美元。

即使有著“一針治愈”的罕見病治療實力，但如此“天價”也極大限制了可及性。因為全世界沒有一個國家的衛(wèi)生系統(tǒng)可以負擔起，包括美國也頗為頭疼。

對于基因療法企業(yè)來說，摸索工藝的過程就要花費大量資金，加之病毒生產(chǎn)的成本很高，這使得它們大都背負巨大的資金壓力和經(jīng)營風險。

/ 02 /AAV撤退潮

如果說容量、免疫難題令人躊躇，那么接二連三的臨床噩耗與商業(yè)化敗局，共同構(gòu)成了壓垮行業(yè)信心的那根稻草。

Rocket Pharmaceuticals用于治療達農(nóng)病的藥物RP-A501，在2期臨床中，一名患者因遭受致命的急性全身感染而死亡；Neurogene公司針對雷特綜合征的療法NGN-40，也出現(xiàn)了一名患者因AAV過度暴露相關(guān)的罕見高炎癥綜合征并發(fā)癥而死亡的案例；今年7月，Capsida Biotherapeutics公司的CAP-002在早期試驗中同樣出現(xiàn)死亡事件。

接連發(fā)生的安全事故，讓整個AAV基因治療行業(yè)陷入信任危機，人們開始重新審視AAV基因療法的安全邊界。

已經(jīng)明確的是，一部分的安全事件源于脫靶。研究發(fā)現(xiàn)，AAV載體并非指哪兒打哪兒，肝臟等高風險的脫靶器官首當其沖。Elevidys獲準上市后不久，三名患者死于急性肝衰竭，這不僅導致FDA叫停其銷售，更讓公眾對AAV基因療法的安全性產(chǎn)生極大擔憂。

此前，諾華的Zolgensma、安斯泰來的AT132等AAV藥物，也均因肝毒性問題暫停過臨床試驗。

基因療法的困境，遠比想象中更殘酷。除了如影隨形的“死亡危機”，商業(yè)化局面更是遲遲難以打開。自2012年首個AAV基因療法Glybera獲批以來，全球藥企累計投入超千億美元，但真正盈利的產(chǎn)品寥寥無幾。

即使是擁有成熟商業(yè)化體系的MNC也無法給出明確的答案。輝瑞的Beqvez上市后無一人使用，羅氏的Luxturna銷售額暴跌，公司也直言“子公司Spark的未來收入與協(xié)同效應均無法覆蓋其賬面價值”。

既看不到盈利曙光，又不斷有安全性問題的拷問，直接引發(fā)了大規(guī)模的產(chǎn)業(yè)撤退：9月底，渤健宣布停止所有使用AAV衣殼的基因治療項目，將資源轉(zhuǎn)向更可能實現(xiàn)良好療效的領(lǐng)域。

在此之前，羅氏、武田和福泰制藥等行業(yè)巨頭，也在一年內(nèi)相繼退出AAV研發(fā)行列；輝瑞更是徹底從基因療法領(lǐng)域抽身，2月份清空相關(guān)管線。

與此同時，資本市場對AAV賽道的態(tài)度也從之前的狂熱追逐回歸理性，許多以AAV基因治療為核心業(yè)務的Biotech面臨融資困境，AAV寒冬凜冽刺骨。

這與2018年左右，大藥企們一致“哄搶”基因治療資產(chǎn)，形成了鮮明對比。

/ 03 /未來何去何從

在整個寒流涌動的賽道中，仍有點點星火頑強閃耀。

今年8月，Kriya Therapeutics在行業(yè)低谷期完成3.2億美元D輪融資，用于推進其基因治療產(chǎn)品線研發(fā)。自2019年10月成立以來，Kriya累計融資已突破9億美元。

9月24日，uniQure公布其針對亨廷頓病的基因療法AMT-130，在關(guān)鍵性1/2期臨床試驗中取得突破性成果：高劑量組患者在36個月時，疾病進展顯著減緩75%，達到主要終點。受此利好數(shù)據(jù)推動，uniQure股價次日收盤大漲近248%。

10月7日，Affinia Therapeutics宣布完成4000萬美元的C輪融資，用于開發(fā)新型AAV基因療法，治療毀滅性的心血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

然而，面對現(xiàn)實桎梏，撤退還是堅守？AAV的十字路口已然展開。

行業(yè)正積極尋求“后AAV”時代的新路徑：LNP（脂質(zhì)納米粒，經(jīng)mRNA疫苗驗證、支持重復給藥）、聚合物納米顆粒、VLP（病毒樣顆粒）等新一代遞送工具快速崛起。

其中，LNP遞送系統(tǒng)已通過新冠mRNA疫苗的成功應用，證明了其遞送能力；此外，LNP還能攜帶更大片段的核酸分子，且支持重復給藥。納米顆粒遞送系統(tǒng)則憑借尺寸小、生物相容性好等特點，在基因遞送領(lǐng)域取得顯著進展。

從AAV賽道撤退的巨頭，如福泰制藥、武田等也先后加碼新型非病毒載體。這或許意味著，未來幾年，AAV在基因療法研發(fā)管線中的占比將顯著下降，而非病毒遞送技術(shù)的占比則有望大幅提升。

當然，戰(zhàn)略調(diào)整并非宣布AAV“過時”，它仍是臨床驗證最多、應用最廣的載體。也有藥企仍在積極探索多種策略，優(yōu)化AAV載體性能，uniQure就是典型。其建立的基因治療平臺，專注肝臟與CNS疾病治療。

uniQure的邏輯很明確：AAV能在非分裂細胞中實現(xiàn)持久的基因表達，在這些治療領(lǐng)域，AAV仍具備顯著優(yōu)勢。同時，其進行載體優(yōu)化（核心衣殼），殼不僅影響載體的組織特異性，還與免疫原性直接相關(guān)。據(jù)uniQure官網(wǎng)介紹，其采用的AAV5衣殼安全性更優(yōu)、耐受性更持久，能夠克服中和抗體帶來的安全隱患。

此外，給藥方式的優(yōu)化也能提升AAV載體的治療效果：uniQure的AMT-130通過腦立體定位注射實現(xiàn)局部給藥，最大化提升了載體的利用率。

國內(nèi)也仍有企業(yè)在堅守探索，公開數(shù)據(jù)顯示，當前國內(nèi)AAV基因療法研發(fā)呈現(xiàn)爆發(fā)態(tài)勢，超50款AAV基因療法IND申報獲批。而uniQure的初步成功，以及國內(nèi)外企業(yè)的堅守探索，也提示我們：優(yōu)化載體（尤其是衣殼）、聚焦適用領(lǐng)域、創(chuàng)新給藥方式，AAV或能在特定賽道重煥生機。

顯然，無論是暴露出諸多問題的AAV載體，還是正在探索的非病毒載體，都在驅(qū)動著基因治療的腳步向前。

這場變局中，有的公司選擇離場規(guī)避基因治療的腳步風險，有的則在冰層之下積蓄力量等待春天。行業(yè)的集體反思與突圍，指向一個共識：

基因治療的前景依然值得期待，但AAV，已不再是唯一的答案。

       原文標題 : 被嫌棄的AAV病毒遞送系統(tǒng)