10月27日，基因編輯領(lǐng)域發(fā)生了一場(chǎng)“地震”。

明星公司Intellia Therapeutics股價(jià)單日暴跌42.23%，市值蒸發(fā)近半。暴跌的導(dǎo)火索，是一名接受其核心管線NEX-z治療的罕見(jiàn)心臟病患者，出現(xiàn)了嚴(yán)重肝損傷，導(dǎo)致兩項(xiàng)三期臨床被緊急暫停。

這已是該藥物年內(nèi)報(bào)告的第二起4級(jí)肝毒性事件。與5月底那起無(wú)癥狀且自行恢復(fù)的肝酶升高不同，這次患者因肝酶和膽紅素同時(shí)飆升而住院，觸發(fā)了臨床試驗(yàn)暫停機(jī)制。

安全性問(wèn)題始終是基因編輯療法頭頂高懸的摩克利斯之劍。Intellia的安全事件甚至引發(fā)了基因編輯藥物肝臟安全性長(zhǎng)期以來(lái)的擔(dān)憂，“帶崩”了整個(gè)基因編輯板塊，包括Beam Therapeutics、Prime Medicine等均出現(xiàn)不同程度的下跌。

接下來(lái)幾周，對(duì)Intellia來(lái)說(shuō)將異常漫長(zhǎng)，對(duì)基因編輯領(lǐng)域或許又將是一次關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知的集體教育。

/ 01 /又一起嚴(yán)重肝損傷

NEX-z并非普通藥物。作為Intellia與再生元合作開(kāi)發(fā)的核心管線，這款體內(nèi)基因編輯療法通過(guò)LNP遞送技術(shù)，將靶向TTR基因的CRISPR/Cas9組合精準(zhǔn)送達(dá)肝臟，在肝細(xì)胞內(nèi)對(duì)突變的TTR基因進(jìn)行編輯，從而治療甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白淀粉樣變性心肌�。ˋTTR-CM）。

ATTR-CM患者也被叫做“淀粉人”。這是一種罕見(jiàn)且致死的心肌病，平均而言，患者在確診后只能存活2-5年。

雖然屬于罕見(jiàn)病，但ATTR-CM市場(chǎng)規(guī)模也相當(dāng)可觀。海外分析師預(yù)測(cè)到2030年，ATTR-CM市場(chǎng)規(guī)模將突破112億美元。在這個(gè)廣闊市場(chǎng)中，NEX-z曾被寄予厚望，它代表著“一針治愈”的醫(yī)學(xué)夢(mèng)想。

2025年5月，Intellia公布了nex-z治療ATTR淀粉樣變性伴多發(fā)性神經(jīng)病的Ⅰ期臨床兩年隨訪數(shù)據(jù)，結(jié)果令人振奮：患者TTR水平顯著持續(xù)降低，臨床癥狀明顯改善�；�于這一積極數(shù)據(jù)，公司迅速推進(jìn)兩項(xiàng)三期臨床，ATTR-PN原計(jì)劃2028年遞交上市申請(qǐng)，ATTR-CM預(yù)計(jì)2027年初完成入組。

然而，陰影悄然而至。5月底，NEX-z報(bào)告在MAGNITUDE試驗(yàn)中發(fā)生了一起4級(jí)的肝轉(zhuǎn)氨酶升高事件，不過(guò)該例不良事件是無(wú)癥狀的，無(wú)需住院或醫(yī)療干預(yù)，患者肝功能指標(biāo)隨后逐步恢復(fù)。

考慮到這些升高是無(wú)癥狀的且發(fā)生率較低，nex-z ATTR 淀粉樣變性中的風(fēng)險(xiǎn)/收益平衡仍然有利。分析師繼續(xù)認(rèn)為 nex-z的TTR敲低效果令人印象深刻，能降低臨床結(jié)果不佳的風(fēng)險(xiǎn)。這也使得當(dāng)時(shí)公司股價(jià)雖暴跌22%，但隨后成功收復(fù)失地，并不斷創(chuàng)下年內(nèi)新高。

這一次似乎沒(méi)有那么樂(lè)觀。

9月30日，一名ATTR-CM患者在MAGNITUDE試驗(yàn)中接受了NEX-z給藥，隨后報(bào)告4級(jí)肝轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素升高，目前該患者已住院，正在接受密切監(jiān)測(cè)并接受醫(yī)療干預(yù)。 

Intellia首席執(zhí)行官John Leonard博士透露，這一癥狀組合符合藥物性肝損傷評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) “海氏法則”（Hy's law），達(dá)到臨床試驗(yàn)預(yù)設(shè)的暫停閾值。目前，Intellia表示正在調(diào)查該不良事件，并與全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)和其他利益相關(guān)者合作制定戰(zhàn)略，以使NEX-z恢復(fù)注冊(cè)。

只不過(guò)，接連發(fā)生的肝毒性，導(dǎo)致市場(chǎng)對(duì)NEX-z的安全性及Intellia其他管線產(chǎn)生一定的質(zhì)疑，甚至重新引發(fā)基因編輯藥物肝臟安全性長(zhǎng)期以來(lái)的擔(dān)憂。

/ 02 /其他未知風(fēng)險(xiǎn)

目前，MAGNITUDE試驗(yàn)已入組650名患者，MAGNITUDE-2試驗(yàn)入組47名患者，超過(guò)450名患者接受過(guò)NEX-z給藥。

這也使得，市場(chǎng)不得不愈發(fā)正視持續(xù)出現(xiàn)的安全性事件。

那么，問(wèn)題究竟出在哪里？

有部分市場(chǎng)人士猜測(cè)，可能是與NEX-z使用的載體有關(guān)，NEX-z使用LNP技術(shù)作為遞送系統(tǒng)，LNP會(huì)導(dǎo)致肝酶升高。

對(duì)此，Intellia則認(rèn)為并非LNP的原因，因?yàn)樵摾�患者在接受NEX-z給藥數(shù)周后才發(fā)生癥狀，與LNP通常引發(fā)的短期肝酶升高特征不符。

然而，這一排除反而指向了更令人不安的可能性，或許問(wèn)題又指向了CRISPR基因編輯機(jī)制本身，又或者其他未知風(fēng)險(xiǎn)。

CRISPR-Cas9的工作原理是在特定位置切斷DNA雙鏈，這一過(guò)程本身可能造成細(xì)胞損傷。雖然目前已有多種方法評(píng)估和量化這類(lèi)事件，但風(fēng)險(xiǎn)并未完全消除。

更隱蔽的風(fēng)險(xiǎn)可能還有待揭示。這也是市場(chǎng)反應(yīng)如此激烈，甚至Beam Therapeutics、Prime Medicine等其他基因編輯玩家也出現(xiàn)股價(jià)下跌的原因。

對(duì)于Intellia來(lái)說(shuō)，接下來(lái)好的方向是，其與全球的肝病專(zhuān)家、基因編輯專(zhuān)家和監(jiān)管機(jī)構(gòu)一同，對(duì)這例SAE進(jìn)行徹查�？赡艿姆较虬�括：該患者是否有特殊的遺傳背景、基礎(chǔ)疾病或合并用藥？是否可以通過(guò)降低劑量、優(yōu)化給藥方案或增加預(yù)防性用藥來(lái)管理風(fēng)險(xiǎn)？

歷史或許能提供一些線索。2022年，Nex-z（當(dāng)時(shí)名為NTLA-2001）的一期試驗(yàn)中就曾出現(xiàn)酶水平升高的情況。這促使Intellia在后續(xù)研究中增加了一個(gè)較低的固定劑量水平（0.7 mg/kg），以應(yīng)對(duì)1.0 mg/kg劑量可能帶來(lái)的不良事件風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于ATTR這種致命性疾病，如果能找到風(fēng)險(xiǎn)可控的方法，Nex-z的臨床獲益仍將使天平向“利大于弊”傾斜。 

然而，一旦發(fā)現(xiàn)其他風(fēng)險(xiǎn)因素，或許將徹底打亂Intellia的臨床規(guī)劃。目前尚不清楚Intellia需要多長(zhǎng)時(shí)間才能讓Nex-z重回正軌。John Leonard表示，他只能推測(cè)暫停的持續(xù)時(shí)間，但補(bǔ)充說(shuō)，該決議的工作肯定需要“幾周時(shí)間”。

今年年初，Intellia曾宣布重大重組，裁減超過(guò)四分之一的員工，并停止了NTLA-3001等研究階段項(xiàng)目的工作，轉(zhuǎn)而將公司資源集中投入到兩個(gè)具有巨大近中期價(jià)值的晚期項(xiàng)目——Nex-z和lonvoguran ziclumera上，以期在2027年上半年實(shí)現(xiàn)首款產(chǎn)品商業(yè)化。

一旦Nex-Z長(zhǎng)期停滯，不僅將打亂其商業(yè)化節(jié)奏，也可能加劇其財(cái)務(wù)壓力，公司現(xiàn)金流僅能支撐至2027年。

從這個(gè)角度出發(fā)，對(duì)Intellia來(lái)說(shuō)，未來(lái)幾周的調(diào)查結(jié)果，生死攸關(guān)。

/ 03 /新藥風(fēng)險(xiǎn)收益比

當(dāng)科學(xué)探索遭遇安全性質(zhì)疑，商業(yè)世界的反應(yīng)可能更為直接殘酷。Intellia的股價(jià)暴跌再次為我們敲響了警鐘，它折整個(gè)基因編輯領(lǐng)域面臨的共同挑戰(zhàn)——如何平衡革命性療法的巨大潛力與不可忽視的安全風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于ATTR患者來(lái)說(shuō)，治療選擇已不再稀缺。輝瑞的Vyndamax通過(guò)穩(wěn)定TTR蛋白發(fā)揮作用，Alnylam的RNAi療法則能從基因?qū)用鏈p少TTR的產(chǎn)生，BridgeBio Pharma的治療方案也已獲批，它們通過(guò)不同技術(shù)路線“關(guān)閉”或“抑制”轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的不規(guī)則產(chǎn)生。

其中，Alnylam的Amvuttra在新適應(yīng)癥ATTR-CM獲批后的首個(gè)季度，銷(xiāo)售額直接起飛，達(dá)到4.92億美元，同比增長(zhǎng)114%，更是遠(yuǎn)超過(guò)分析師約3.65億美元的預(yù)期。

Alnylam更是強(qiáng)調(diào)這種增長(zhǎng)不是曇花一現(xiàn)，未來(lái)Amvuttra將成為ATTR-CM一線領(lǐng)導(dǎo)者。由于此次暫停，Intellia 的上市計(jì)劃可能延后，給Alnylam 帶來(lái)更多時(shí)間鞏固市場(chǎng)地位。

回到Nex-z來(lái)說(shuō)，如果是致命性疾病且沒(méi)有藥物可用，基因編輯的風(fēng)險(xiǎn)或許可以忍受，然而當(dāng)安全有效的替代方案已經(jīng)存在，患者和醫(yī)生可能就不愿承擔(dān)額外的未知風(fēng)險(xiǎn)。

這意味著，CRISPR要成為更多罕見(jiàn)病或遺傳病的標(biāo)準(zhǔn)療法，還需要時(shí)間積累更多安全數(shù)據(jù)，其不可逆的DNA編輯特性始終是需要謹(jǐn)慎權(quán)衡的關(guān)鍵因素。

這其實(shí)就是新藥的風(fēng)險(xiǎn)收益比。

這是藥物研發(fā)的一個(gè)永恒命題。 CRISPR等前沿科技的潛力固然值得期待，但我們也必須以同等甚至更大的敬畏心，去審視其背后的未知風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)然，任何時(shí)候，“迎難而上”都是與“創(chuàng)新”相伴同行的品質(zhì)，我們不能要求藥企在追求創(chuàng)新的同時(shí)，還能做到無(wú)風(fēng)險(xiǎn)、保守研發(fā)。

畢竟，醫(yī)學(xué)的每一次飛躍都伴隨著未知的風(fēng)險(xiǎn)，而真正的進(jìn)步不在于忽視風(fēng)險(xiǎn)，而在于以敬畏之心駕馭風(fēng)險(xiǎn)。在風(fēng)險(xiǎn)與拯救之間找到那個(gè)生命的平衡點(diǎn)。

       原文標(biāo)題 : 基因編輯療法又一安全危機(jī)