通過使用轉(zhuǎn)基因小鼠阿爾茨海默病模型，科學(xué)家們證實(shí)了線粒體氧化損傷和認(rèn)知功能障礙之間的明確聯(lián)系。

芝浦工業(yè)大學(xué)2月14日消息

氧化損傷的增加與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，如阿爾茨海默病（AD）。盡管 AD 的病理生理學(xué)已被廣泛研究，但線粒體功能障礙與該病之間的可能關(guān)系仍在很大程度上未知。由日本芝浦工業(yè)大學(xué) Koji Fukui 教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組證實(shí)，AD的進(jìn)展與氧化性腦損傷有關(guān)，氧化性腦損傷以一種依賴年齡的方式損害 AD 轉(zhuǎn)基因小鼠的認(rèn)知功能。

Koji Fukui 教授

在細(xì)胞過程中產(chǎn)生能量所需的線粒體電子傳遞鏈也會產(chǎn)生活性氧 （ROS），這些物質(zhì)會攻擊組織并造成氧化損傷。這種損傷會導(dǎo)致線粒體功能障礙，甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡。由于我們的大腦比其他器官使用更多的氧氣，因此更容易受到這種 ROS 損傷。

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，ROS 還可導(dǎo)致 β－淀粉樣蛋白 （Aβ）的積累，這標(biāo)志著阿爾茨海默�。ˋD）的發(fā)病，這是一種嚴(yán)重的不可逆神經(jīng)退行性疾病。目前對阿爾茨海默病的治療并不能阻止它的發(fā)展，因此需要開發(fā)新的治療方法。

在之前的一項(xiàng)研究中，一組科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，缺乏維生素 E 的老年大鼠的氧化水平明顯高于年輕大鼠。此外，線粒體氧化產(chǎn)生的 ROS 可能損害腦細(xì)胞，暗示 AD 與線粒體功能障礙之間有很強(qiáng)的聯(lián)系。為了提高這一認(rèn)識，同一組科學(xué)家現(xiàn)在已經(jīng)證明 AD 的進(jìn)展與氧化性腦損傷密切相關(guān)。這項(xiàng)研究由 Koji Fukui 教授和他的同事 Naoki Yoshida 、Yugo Kato和Hirokatsu Takatsu 教授領(lǐng)導(dǎo)，最近發(fā)表在《生物醫(yī)學(xué)》（Biomedicines）雜志上�！拔覀儼l(fā)現(xiàn)氧化對線粒體產(chǎn)生了負(fù)面影響，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，” Fukui 教授解釋說，他是這項(xiàng)研究的通訊作者。

研究于2022年1月26日發(fā)表在《Biomedicines》（最新影響因子：6．081）雜志上

科學(xué)家們使用了三組年齡分別為 3 個(gè)月、6 個(gè)月和 20 個(gè)月的 AD 小鼠，以及健康對照組。為了測試它們的認(rèn)知和協(xié)調(diào)能力，研究人員對這些老鼠進(jìn)行了兩個(gè)著名的實(shí)驗(yàn)：莫里斯水迷宮（Morris water maze）和旋轉(zhuǎn)桿（Rota－rod）測試。他們發(fā)現(xiàn) AD 小鼠花了更長的時(shí)間來完成他們的迷宮目標(biāo)，但并沒有慢下來。在 Rota－rod 測試中，6 個(gè)月和 20 個(gè)月大的 AD 小鼠在桿上停留的時(shí)間更長，而年齡匹配的對照組小鼠下降得更快。Fukui 教授解釋說：“下降時(shí)間的差異可能是由于兩組小鼠的體重差異，因?yàn)閷φ战M小鼠比AD小鼠更重�！边@些結(jié)果表明 AD 小鼠認(rèn)知功能受損，但沒有任何協(xié)調(diào)問題。

為了確定哪些 AD 相關(guān)的蛋白質(zhì)導(dǎo)致了這種認(rèn)知障礙，作者從兩組小鼠的大腦不同部位收集了組織樣本，并評估了樣本中氧化標(biāo)志物的水平。首先，他們發(fā)現(xiàn) AD 小鼠有較高水平的 Aβ，并隨著年齡的增長而逐漸增加。令他們驚訝的是，與 AD 相關(guān)的蛋白 Aβ1－42 在海馬體中的含量明顯高于大腦其他部位。然而，他們沒有發(fā)現(xiàn) tau 蛋白水平的任何改變，而tau蛋白是另一個(gè)在AD病理中積累的標(biāo)志物。結(jié)果表明，海馬區(qū) Aβ1－42 的聚集可引起 AD 小鼠認(rèn)知功能障礙。

研究小組還推測 ROS 誘導(dǎo)的線粒體損傷與神經(jīng)元存活密切相關(guān)。為了驗(yàn)證他們的假設(shè)，他們測定了一些關(guān)鍵線粒體氧化酶的水平，包括具有抗衰老作用的煙酰胺－核苷酸腺苷轉(zhuǎn)移酶（NMNAT）－3。雖然 NMNAT－3 被發(fā)現(xiàn)降低，但 3－NT（3－硝基酪氨酸）水平，這是一個(gè)較高的氧化指標(biāo)，在 AD 小鼠中，隨著年齡的增長而增加�！半S著 NMNAT－3 水平的降低和3－NT水平的升高，很明顯，氧化會導(dǎo)致線粒體功能障礙，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，” Fukui教授評論道。

研究小組對研究結(jié)果的潛在影響持樂觀態(tài)度，特別是在增加抗氧化化合物的攝入量方面，這種化合物可以幫助我們的身體減輕 ROS 。事實(shí)上，許多天然抗氧化劑，如維生素 E 和維生素C，都可以從飲食中獲得。Fukui 教授通過推測得出結(jié)論：“如果線粒體可以免受 ROS 的侵害，線粒體功能和認(rèn)知功能可能會得到維持。未來的研究應(yīng)該集中于開發(fā)診斷標(biāo)志物，以檢測大腦中的早期變化，以及探索線粒體中具有高抗氧化活性的化合物�！�

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       原文標(biāo)題 : 線粒體功能障礙和年齡依賴性認(rèn)知障礙之間可能存在的聯(lián)系