劍橋大學(xué)的科學(xué)家們已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室里培育出了類似小血管的模型，并利用它們來展示支撐這些血管的支架受損是如何導(dǎo)致它們滲漏，從而導(dǎo)致血管性失智和卒中等疾病的。

劍橋大學(xué)

11月16日消息

這項(xiàng)發(fā)表在《干細(xì)胞報(bào)告》（Stem Cell Reports）上的研究還發(fā)現(xiàn)了一種藥物靶點(diǎn)，可以“堵塞”這些漏洞，防止所謂的腦小血管病。

研究于2023年11月16日發(fā)表在《Stem Cell Reports》（最新影響因子：5.9）雜志上

腦小血管病（Small vessel disease ，SVD）是與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能下降的主要原因，占全球失智癥病例的近一半（45%）。它還導(dǎo)致了五分之一（20%）的缺血性卒中，這是最常見的卒中類型，血液凝塊阻止血液和氧氣流向大腦。

大多數(shù)小血管病病例與高血壓和 2 型糖尿病等疾病相關(guān)，往往影響中年人。然而，有一些罕見的遺傳性疾病可以在更年輕的時(shí)候發(fā)病，通常在 35 歲左右。遺傳性和“自發(fā)性”疾病具有相似的特征。

劍橋大學(xué)（University of Cambridge）Victor Phillip Dahdaleh 心肺研究所的科學(xué)家使用了從患有這種罕見的 SVD 患者的皮膚活檢中提取的細(xì)胞，這種 SVD 是由一種名為 COL4 的基因突變引起的。

通過對(duì)皮膚細(xì)胞進(jìn)行重新編程，他們能夠創(chuàng)造出誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS），這種 iPS 有能力發(fā)展成體內(nèi)幾乎任何類型的細(xì)胞。然后，研究小組利用這些干細(xì)胞產(chǎn)生了腦血管細(xì)胞，并創(chuàng)建了一種模仿患者腦血管缺陷的疾病模型。

劍橋大學(xué)臨床神經(jīng)科學(xué)系的 Alessandra Granata 博士領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究，她說：“盡管全世界有很多人受到小血管病的影響，但我們幾乎沒有治療方法，因?yàn)槲覀儾煌耆�了解是什么損害了血管并導(dǎo)致了這種疾病。”我們對(duì)潛在原因的大部分了解往往來自于動(dòng)物研究，但它們能告訴我們的東西有限。

“這就是為什么我們轉(zhuǎn)向干細(xì)胞來生成腦血管細(xì)胞，并‘在培養(yǎng)皿中’創(chuàng)建一個(gè)疾病模型，以模擬我們?cè)诨颊呱砩峡吹降那闆r。”

我們的血管是圍繞著一種叫做細(xì)胞外基質(zhì)的支架構(gòu)建的，這是一種網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，它排列并支撐著大腦中的小血管。COL4 基因?qū)�基質(zhì)的健康很重要。

在他們的疾病模型中，研究小組發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)被破壞了，尤其是在其所謂的“緊密連接”處，它將細(xì)胞“拉”在一起。這導(dǎo)致小血管滲漏，這是小血管病的一個(gè)關(guān)鍵特征，即血液從血管滲漏到大腦。

研究人員發(fā)現(xiàn)了一種叫做金屬蛋白酶（MMPs）的分子，它在這種損傷中起著關(guān)鍵作用。一般來說，基質(zhì)金屬蛋白酶對(duì)維持細(xì)胞外基質(zhì)很重要，但如果產(chǎn)生太多，它們就會(huì)破壞結(jié)構(gòu)，就像《魔法師的學(xué)徒》（The Sorcerer's Apprentice）中一樣，一把掃帚可以拖地，但太多就會(huì)造成破壞。

當(dāng)研究小組用抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的藥物（一種抗生素和抗癌藥物）處理血管時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)這些藥物逆轉(zhuǎn)了損傷并阻止了滲漏。

Granata 博士補(bǔ)充說：“這些特殊的藥物可能有顯著的副作用，因此它們本身無法治療小血管病。但它們表明，理論上，靶向 MMPs 可以阻止疾病。我們的模型可以相對(duì)容易地?cái)U(kuò)大規(guī)模，以測(cè)試未來潛在藥物的可行性。”

創(chuàng)建于1209年的英國劍橋大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：University of Cambridge

Lab-grown 'small blood vessels' point to potential treatment for major cause of stroke and vascular dementia

Reference：

Al-Thani, M, Goodwin-Trotman, M. A novel human 1 iPSC model of COL4A1/A2 small vessel disease unveils a key pathogenic role of matrix metalloproteinases. Stem Cell Reports; 16 Nov 2023; DOI: https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2023.10.014

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       原文標(biāo)題 : 實(shí)驗(yàn)室培育的“小血管”為卒中和血管性失智的主要病因提供了潛在的治療方法