BTK抑制劑的故事，正翻開新的一章

過去十年，伊布替尼、澤布替尼等憑借對B細(xì)胞通路的精準(zhǔn)阻斷，徹底改變了CLL、MCL等血液瘤的治療格局，創(chuàng)造了百億美元的龐大市場。

然而，隨著血液瘤適應(yīng)癥藥品日漸飽和，同類化產(chǎn)品競爭進(jìn)入紅海，差異化空間有限，藥企們開始著眼為BTK抑制劑尋找新的增長點。

由于BTK抑制劑在B細(xì)胞調(diào)控機(jī)制上的成功經(jīng)驗，為其切入自免賽道提供了科學(xué)依據(jù)，加之巨大的市場前景，海內(nèi)外藥企開始紛紛加碼。

其中，賽諾菲雖不是最早布局的，但其BTK抑制劑Rilzabrutinib卻后來居上，累計獲得FDA四次孤兒藥資格認(rèn)定，8月底更是率先破局，獲得FDA批準(zhǔn)正式用于原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP），成為全球首個在自免領(lǐng)域獲批的BTK抑制劑。

與此同時，諾華、羅氏、艾伯維等巨頭的BTK抑制劑正在多發(fā)性硬化癥（MS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）等自免適應(yīng)癥上全面推進(jìn)。國內(nèi)藥企同樣不甘落后。最新數(shù)據(jù)顯示，目前全球約有50款在研BTK抑制劑，其中超過三分之一來自中國企業(yè)，涵蓋MS、SLE、RA、ITP等多個熱門適應(yīng)癥，且已進(jìn)入中后線臨床階段。

顯然，BTK抑制劑的新一輪全球競爭正在拉開帷幕，中國力量仍是不可忽視的存在。

/ 01 /賽諾菲的一小步

Rilzabrutinib的獲批，對于賽諾菲來說，總算踏出了成功的一小步。

作為自免領(lǐng)域進(jìn)展最快的BTK抑制劑，Rilzabrutinib在中國及歐洲完成多種適應(yīng)癥的臨床研究。此次正式獲批的ITP，只是其中的一個適應(yīng)癥。

并且，從規(guī)模來說，ITP并不算最突出的。其發(fā)病機(jī)制是B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，攻擊并破壞血小板，從而可能導(dǎo)致ITP患者出血、瘀傷和慢性疲勞，且出血量比非ITP患者更多。

據(jù)統(tǒng)計美國約有10萬名成人患有ITP，而Rilzabrutinib此次獲批針對既往療法無反應(yīng)的持續(xù)性或慢性ITP患者。賽諾菲估計，約有25000名患者將受益于Rilzabrutinib。

當(dāng)然，由于臨床價值高，Rilzabrutinib的首個適應(yīng)癥也不容小覷。

作為一種“難以治療的不可預(yù)測性疾病”，長期以來，ITP的治療依賴糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或TPO受體激動劑。然而，這些方案通常只能短期奏效，不少患者反復(fù)復(fù)發(fā)，且長期用藥副作用顯著，臨床上一直缺乏既安全又能長期穩(wěn)定控制病情的藥物。

而Rilzabrutinib具有靶向B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的雙重作用，既能減少抗體的產(chǎn)生，又可抑制巨噬細(xì)胞對血小板的破壞。同時Rilzabrutinib還展現(xiàn)出較低的脫靶相關(guān)不良反應(yīng)，在療效與安全性之間取得更好的平衡。

此次獲批基于LUNA 3期臨床試驗中的結(jié)果：Rilzabrutinib組86名患者（65%）達(dá)到了血小板應(yīng)答反應(yīng)，31名患者達(dá)到了設(shè)計要求的治療終點（安慰劑為0）。并且，其良好的安全性及持續(xù)改善患者治療結(jié)局的表現(xiàn)，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)治療方案。

隨著全球ITP患者人數(shù)逐年上升，市場對更有效治療方案的需求還在持續(xù)擴(kuò)大，Rilzabrutinib該適應(yīng)癥的商業(yè)價值或許也會不斷水漲船高。

/ 02 /BTK抑制劑的一大步

雖然Rilzabrutinib獲批看似賽諾菲的一小步，但從BTK抑制劑跨界自免領(lǐng)域的角度出發(fā)，這無疑是一大步。

過去，雖然不管是從機(jī)制延續(xù)性，還是從市場需求來看，自免都是BTK抑制劑跨界的“最優(yōu)選”，但臨床上卻坎坷不斷。

安全性問題是第一道“關(guān)卡”。

在血液瘤治療中，BTK抑制劑的不良事件如出血、感染和心血管事件，尚可通過密切監(jiān)測管理，但自免患者的用藥周期往往長達(dá)數(shù)年甚至數(shù)十年，任何微小的不良反應(yīng)都可能在長期用藥過程中被放大，對患者健康造成潛移默化的威脅。

此前賽諾菲重金押注的另一款BTK抑制劑Tolebrutinib，就因肝毒性問題被迫暫停臨床，而即便是已經(jīng)獲批的Rilzabrutinib，F(xiàn)DA仍要求其上市后開展長期安全性監(jiān)測，重點關(guān)注肝腎功能及感染風(fēng)險。

類似的安全性挑戰(zhàn)也出現(xiàn)在其他公司身上，比如默沙東的Evorbrutinib在MS的關(guān)鍵臨床中因為肝毒性被FDA叫停，GeneTech的Fenebrutinib也在MS 2期臨床中同樣發(fā)現(xiàn)肝損傷風(fēng)險而暫停試驗。

值得一提的是，Evorbrutinib是第一款證明可以減少MS患者神經(jīng)損傷和炎癥相關(guān)的BTK抑制劑，其研發(fā)受阻的情況，更凸顯了自免領(lǐng)域要平衡安全性與療效的難度。

療效邊界的不確定性，則是第二重挑戰(zhàn)。

并非所有自免疾病都高度依賴BTK通路。除了B細(xì)胞，T細(xì)胞、DC細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等也在自免疾病發(fā)生發(fā)展中扮演關(guān)鍵角色。

BTK抑制劑在T細(xì)胞或髓系細(xì)胞主導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中效果有限。比如，在SLE的早期臨床嘗試中，F(xiàn)enebrutinib的2期研究因主要療效終點未能達(dá)標(biāo)而暫停。這也反映出該病涉及多條免疫信號通路，單靠抑制B細(xì)胞活化難以全面改善病情。

RA也是類似情況，禮來收購的口服型BTK抑制劑Poseltinib在臨床前模型中效果優(yōu)異，但在中重度RA患者的2期臨床中，由于未能顯示顯著療效而被迫終止。

更棘手的是，即便B細(xì)胞活化為主要特征的干燥綜合征（PSS），也有藥物折戟。典型如BMS的BMS-986142在PSS的2期臨床中，因療效不足而早早叫停。

由于失敗重重，在很長一段時間里，BTK抑制劑在自免領(lǐng)域到底行不行，也一直是行業(yè)內(nèi)爭議的焦點。

然而，隨著Rilzabrutinib在ITP等B細(xì)胞主導(dǎo)疾病中展現(xiàn)出明確療效，并獲批上市，這種爭議正逐步被打破。

與此同時，Rilzabrutinib的下一步市場滲透也隨著臨床探索展開，自身免疫性溶血性貧血（wAIHA）、IgG4相關(guān)疾病（IgG4-RD）、慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）已先后獲得FDA孤兒藥資質(zhì)，未來其適應(yīng)癥擴(kuò)展，值得期待。

/ 03 /開啟新大陸之后

當(dāng)然，現(xiàn)在并不是終點。

對于BTK抑制劑這一后來者來說，自免領(lǐng)域早已強(qiáng)敵林立，需要面臨多靶點、多適應(yīng)癥的激烈競爭，這也對競爭力提出了更高的要求。

今年3月10日，諾華正式啟動Remibrutinib對比度普利尤單抗治療CSU的頭對頭3期研究（RECLAIM）。這也預(yù)示了，在日益激烈的自免領(lǐng)域，BTK抑制劑需要在與當(dāng)前市場中的強(qiáng)者，正面對壘中獲勝，才能擁有更大的競爭力。

這背后，可能需要從多個維度進(jìn)行考量。

其中，分子設(shè)計上的差異化是關(guān)鍵因素。如今的BTK抑制劑研發(fā)已推進(jìn)至第三代，其設(shè)計核心是提升選擇性、降低長期毒性，以適應(yīng)自免患者長期用藥的需求。

比如，云頂新耀的EVER001是一款共價可逆型BTK抑制劑，相比傳統(tǒng)共價不可逆型藥物，具有較好的選擇性、較強(qiáng)的靶點結(jié)合能力、以及較少的脫靶毒性，對包括原發(fā)性膜性腎病在內(nèi)的多種自身免疫性腎病治療的巨大潛力。

在早期臨床中，EVER001也顯示出良好的療效和安全性，為BTK抑制劑在慢性自免病中的長期用藥提供了新的可能性。

而在藥物穩(wěn)定性上，BMS研發(fā)的小分子共價BTK抑制劑Branebrutinib以二甲基吲哚甲酰胺為核心，在C5位引入氟原子，并搭配特定連接體，實現(xiàn)BTK高親和力設(shè)計。這種設(shè)計兼顧藥效與安全，實現(xiàn)低劑量、高BTK占有率。目前BMS正推進(jìn)其在SLE、PSS的2期研究。

此外，適應(yīng)癥的精準(zhǔn)定位也是BTK抑制劑能否突圍的核心。這一點可以從Rilzabrutinib早期開發(fā)路徑中得到印證。

其首個適應(yīng)癥天皰瘡的3期PEGASUS試驗，因未達(dá)終點而被叫停。但賽諾菲并沒有放棄，而是將研發(fā)重點聚焦于與BTK通路高度相關(guān)的疾病類型，從而最大限度發(fā)揮藥物療效，并通過多線布局逐步收獲IPT適應(yīng)癥及多項FDA孤兒藥認(rèn)定資格。

Rilzabrutinib的例子也間接提醒行業(yè)，BTK抑制劑不能簡單的“廣撒網(wǎng)”，必須精準(zhǔn)定位適合的疾病類型。

這種精準(zhǔn)分型趨勢，也正在幫助藥企逐漸厘清BTK抑制劑在自免領(lǐng)域的真正價值邊界。

羅氏開發(fā)的Fenebrutinib也是一種可逆型BTK抑制劑，不同的是，F(xiàn)enebrutinib具有較高的腦穿透性，因此其正專注于MS這一中樞神經(jīng)系統(tǒng)自免疾病。在復(fù)發(fā)型MS患者的臨床研究顯示，F(xiàn)enebrutinib顯著降低復(fù)發(fā)率，并在延緩殘疾進(jìn)展方面展現(xiàn)潛力。

賽諾菲的Tolebrutinib同樣瞄準(zhǔn)MS，相比之下，其IC50濃度更低，同劑量下血漿濃度更高。最新的3期研究中，Tolebrutinib在非復(fù)發(fā)性繼發(fā)進(jìn)展型MS患者中殘疾進(jìn)展延緩31%，進(jìn)一步證實了BTK抑制劑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)自免疾病中的可行性。

而在RA等大病種中，BTK抑制劑還可以通過聯(lián)合治療提升療效。比如，將BTK抑制劑與TNF抑制劑或IL通路抑制劑聯(lián)合使用，不僅能增強(qiáng)抗炎效果，還能在保證療效的前提下減少單一藥物劑量，從而降低副作用，更符合自免患者長期用藥的安全性需求。

綜上，BTK抑制劑要想在自免領(lǐng)域大獲成功，不能依賴單一優(yōu)勢，而是需要分子機(jī)制創(chuàng)新、精準(zhǔn)適應(yīng)癥選擇與差異化策略的綜合作用。

Rilzabrutinib的獲批正式為BTK抑制劑跨界自免打下信心，也讓資本重新審視BTK抑制劑更多的可能與潛力。

正如前文所說，在這場新的全球競速中，國產(chǎn)力量也同樣正加速跟進(jìn)。未來，這些探索者能否帶領(lǐng)能否BTK抑制劑復(fù)制在血液瘤領(lǐng)域的輝煌，仍需時間驗證。

       原文標(biāo)題 : 賽諾菲一小步，自免BTK抑制劑一大步