在經(jīng)歷了一輪強(qiáng)勁上漲后，創(chuàng)新藥行業(yè)正處于擠泡沫階段。對(duì)于行業(yè)而言，這是正�，F(xiàn)象，也是重歸理性、螺旋向上的必經(jīng)之路。但從某種程度上看，當(dāng)前市場似乎用力過猛，呈現(xiàn)出從一個(gè)極端走向另一個(gè)極端的態(tài)勢(shì)。

10月份，主要指數(shù)均出現(xiàn)上漲，然而代表中國創(chuàng)新藥核心力量的恒生生物科技指數(shù)卻下跌13%，其中部分龍頭公司的下跌趨勢(shì)更為明顯。

信達(dá)生物的情況便是典型：其通過百億規(guī)模的BD合作實(shí)現(xiàn)“借船出海”，本該是行業(yè)矚目的進(jìn)展，股價(jià)卻不漲反跌；如今，再鼎醫(yī)藥也遭遇了類似局面。

10月24日，在2025年AACR-NCI-EORTC大會(huì)上，再鼎醫(yī)藥以口頭報(bào)告的形式，公布了其DLL3 ADC藥物ZL-1310的全球1期研究更新數(shù)據(jù)。

對(duì)于再鼎醫(yī)藥而言，這是一份分量十足的成績單。在患者樣本量顯著增加的情況下，ZL-1310仍延續(xù)了過往的良好表現(xiàn)[1]。國內(nèi)外多家投行認(rèn)為，這是符合預(yù)期的成績。比如，在海外投行CANTOR看來，當(dāng)前數(shù)據(jù)支持啟動(dòng)注冊(cè)性3期臨床試驗(yàn)，也為加速批準(zhǔn)提供了有力支撐。

不過，再鼎醫(yī)藥的股價(jià)依舊不漲反跌。

當(dāng)然，股價(jià)下跌并非毫無緣由，其根源在于市場對(duì)于數(shù)據(jù)存在“分歧”。市場的主要焦點(diǎn)在于，與競品的對(duì)比來看，ZL-1310 DoR（緩解持續(xù)時(shí)間）等部分?jǐn)?shù)據(jù)可能不具備優(yōu)勢(shì)，意味著競爭力可能有所削弱。

雖然對(duì)任何單臂試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行跨試驗(yàn)對(duì)比并不科學(xué)，因?yàn)榛颊呋�線特征差異與樣本量較小均可能對(duì)其產(chǎn)生影響，這在PFS等關(guān)鍵指標(biāo)尤其如此，但在市場情緒的主導(dǎo)下，仍造就了再鼎醫(yī)藥的下跌。

對(duì)此，CANTOR在研報(bào)中指出，市場對(duì)不同試驗(yàn)間數(shù)據(jù)的對(duì)比反應(yīng)過度了。這恰恰體現(xiàn)了當(dāng)前市場風(fēng)格的切換。過去，任何看得見的利好，都能覆蓋潛在疑慮，成為股價(jià)上漲的理由；如今，任何細(xì)微的疑慮，都能蓋過可見的利好，成為股價(jià)下跌的動(dòng)力。

/ 01 /謹(jǐn)慎合理但得不出結(jié)論

任何時(shí)候謹(jǐn)慎是正確的，但不代表市場的過度反應(yīng)，就是合理的調(diào)整范疇。市場對(duì)于ZL-1310最新更新的1期數(shù)據(jù)的理解，或許就是如此。

在再鼎醫(yī)藥數(shù)據(jù)更新后，市場對(duì)于ZL-1310的焦點(diǎn)，主要在于PFS等數(shù)據(jù)的跨實(shí)驗(yàn)比對(duì)上。這確實(shí)是需要考慮的維度，只是現(xiàn)階段難以通過“比較”的方式得出結(jié)論。

首先，ZL-1310此次公布的數(shù)據(jù)，基于1期臨床試驗(yàn)中所有劑量遞增隊(duì)列的匯總結(jié)果，而非3期推薦劑量（1.2mg/kg、1.6mg/kg）的數(shù)據(jù)。劑量分布過于分散，必然對(duì)整體效果產(chǎn)生一定影響；并且，1.2mg/kg、1.6mg/kg患者還在繼續(xù)入組中，數(shù)據(jù)還在成熟。

其次，與其它二線小細(xì)胞癌治療獲批藥物、在研藥物相比，ZL-1310入組患者維度完全不同。考慮到真實(shí)患者的需求，ZL-1310目前入組的患者中，90%為PD-1經(jīng)治，44%的患者接受過2種前線治療后失敗，還有腦轉(zhuǎn)移患者，以及10%的患者曾接受過DLL3雙特異性抗體治療治療。

在日前的線上交流會(huì)上，再鼎醫(yī)藥總裁、全球研發(fā)負(fù)責(zé)人Rafael G. Amado, M.D.表示，“ZL-1310入組的主要是難治患者”。對(duì)于小細(xì)胞癌這種本身進(jìn)展就快的患者群體來說，入組基線越差，代表了疾病進(jìn)展可能更快。

在臨床中，也確實(shí)觀察到了類似現(xiàn)象。“在第一次隨訪掃描之前，就已經(jīng)進(jìn)展了；另外一些接受了較低劑量的藥物，導(dǎo)致較早出現(xiàn)進(jìn)展，最終影響PFS數(shù)據(jù)。”Rafael表示。

上述觀點(diǎn)也得到了海外投行的認(rèn)可。“目前判斷三款藥物（ZL-1310 、IDE849、ABBV-706）的持久性優(yōu)劣為時(shí)尚早”[2]， CANTOR在其研報(bào)中指出簡單對(duì)比PFS數(shù)據(jù)是不客觀的。其觀點(diǎn)基于三個(gè)維度得出。

第一，是入組患者區(qū)域、特征的不同。比如，IDE849的一期劑量遞增數(shù)據(jù)僅來自中國單一地區(qū)的試驗(yàn)，ZL-1310開展的是全球多中心一期試驗(yàn)，后者患者群體更具代表性。此外，ZL-1310的試驗(yàn)納入了伴有癥狀性腦轉(zhuǎn)移的患者，而多數(shù)競品試驗(yàn)均排除了此類患者。

第二，前線治療的選擇也會(huì)有差異。ZL-1310試驗(yàn)中17%的患者此前接受過拓?fù)洚悩?gòu)酶1（TOPO1）抑制劑治療 ——可能導(dǎo)致患者對(duì)同樣以TOPO1為作用機(jī)制的ADC藥物產(chǎn)生耐藥性。目前尚不清楚IDE849與ABBV-706的試驗(yàn)是否納入了既往接受過DLL3靶向治療或TOPO1抑制劑治療的患者。

第三，患者的狀態(tài)更是差別巨大。IDEAYA公司IDE849試驗(yàn)中95%的患者ECOG體力狀態(tài)評(píng)分為1分（ECOG PS 1，代表患者有輕微癥狀，能自由走動(dòng)并從事輕體力活動(dòng)），而ZL-1310試驗(yàn)中這一比例為70%——這意味著IDE849的入組患者身體狀態(tài)相對(duì)更好。

同樣，拿ZL-1310的DoR數(shù)據(jù)去跟Tarlatamab等相比，也不符合邏輯，因?yàn)橹委煹幕颊呷后w完全不同。

所以，就現(xiàn)階段市場希望通過競品“比較”的方式來一分高低，還不現(xiàn)實(shí)。

/ 02 /值得肯定的4個(gè)客觀真相

對(duì)于1期單臂的2L+ SCLC生存期數(shù)據(jù)，其主要目的是支持后續(xù)3期臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步觀察是否具備獲得加速批準(zhǔn)的趨勢(shì)�；�于上述邏輯，核心觀察維度是響應(yīng)率是否足夠、持續(xù)緩解時(shí)間長短，以及從獲益亞組的細(xì)節(jié)、安全性等數(shù)據(jù)中，探尋ZL-1310的潛在上限。從上述維度來看，ZL-1310的表現(xiàn)值得肯定。

“數(shù)據(jù)支持加速批準(zhǔn)”

CANTOR認(rèn)為，“從整體數(shù)據(jù)來看，ZL-1310的表現(xiàn)實(shí)則相當(dāng)強(qiáng)勁”。一個(gè)重要因素是，在加速批準(zhǔn)的核心評(píng)估指標(biāo)客觀緩解率（ORR）與緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）方面，ZL-1310表現(xiàn)不錯(cuò)。

ORR方面，1.6mg/kg（3期臨床推薦劑量之一）劑量的ZL-1310 ，在 19例二線患者中的最佳客觀緩解率為68%。這并不意味著ZL-1310絕對(duì)強(qiáng)于現(xiàn)有獲批藥物Tarlatamab，正如上文所說，任何跨實(shí)驗(yàn)對(duì)比都是不客觀的，尤其是單臂實(shí)驗(yàn)。但這讓市場看到了ZL-1310獲得加速批準(zhǔn)的可能。因?yàn)�，Tarlatamab的1-3期臨床結(jié)果，ORR在23.4%-40%之間[3,4,5]。如果ZL-1310能夠持續(xù)保持上述結(jié)果，顯然會(huì)獲得監(jiān)管認(rèn)可。

而在中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDoR）方面，ZL-1310預(yù)計(jì)為6.1個(gè)月。這同樣是符合預(yù)期的表現(xiàn)。

首先，6.1個(gè)月的mDoR數(shù)據(jù)本身并不差。CANTOR在其研報(bào)中指出，6個(gè)月的DoR已滿足FDA的最低批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)。也就是說，即便3期臨床試驗(yàn)復(fù)刻當(dāng)前數(shù)據(jù)，也足以支撐藥物獲批。

其次，最終3期臨床試驗(yàn)的mDoR數(shù)據(jù)可能會(huì)較當(dāng)前出現(xiàn)更大波動(dòng)。正如上文所說，當(dāng)前數(shù)據(jù)涵蓋了不同劑量組。劑量分布過于分散，必然會(huì)對(duì)整體效果產(chǎn)生一定影響。鑒于3期推薦劑量（1.2mg/kg、1.6mg/kg）潛在響應(yīng)率更佳，未來可能帶來更持久的緩解。

總體來看，無論是ORR還是DoR數(shù)據(jù)，ZL-1310所呈現(xiàn)的結(jié)果均是積極的。“首次披露的基于1期單臂的2L+ SCLC生存期數(shù)據(jù)大致符合預(yù)期。”國內(nèi)投行浦銀國際持有同樣的觀點(diǎn)。

覆蓋更廣泛的群體

通過對(duì)亞組的剖析，ZL-1310最新的成績單值得進(jìn)一步肯定。

首先，針對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者，ZL-1310效果極為突出。Tarlatamab目前的獲批適應(yīng)癥中，明確排除了有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者；而ZL-1310在32例無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者中，治療反應(yīng)優(yōu)于其他任何患者亞組，ORR達(dá)66%，其中既往未接受過腦部放療的患者ORR更是高達(dá)80%[1]。這意味著，ZL-1310的介入，有望讓患者無需中斷全身治療，就能對(duì)病灶產(chǎn)生療效。如果最終能夠覆蓋腦轉(zhuǎn)移患者，ZL-1310是極具顛覆力的，當(dāng)前腦轉(zhuǎn)移的SCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療為放療，該療法不僅效果有限，安全性也有待提升，存在輻射等風(fēng)險(xiǎn)。

其次，ZL-1310或能克服Tarlatamab耐藥問題。結(jié)果顯示，在7例既往接受Tarlatamab治療后進(jìn)展的患者中，有3例接受ZL-1310治療后出現(xiàn)緩解[1]。ZL-1310在抗原耗竭的情況下依然能產(chǎn)生療效，可見其活性較強(qiáng)，具備與其他療法形成互補(bǔ)的潛力。

最后，即使是DLL3表達(dá)陰性的患者，ZL-1310也可能起效。研究團(tuán)隊(duì)觀察到，4例腫瘤檢測(cè)結(jié)果為DLL3表達(dá)陰性的患者，接受ZL-1310治療后產(chǎn)生了反應(yīng)[1]。從DS-8201來看，旁殺效應(yīng)的存在，讓ADC對(duì)低表達(dá)甚至是無表達(dá)的腫瘤也有不錯(cuò)的效果，極具顛覆性。初步的結(jié)果，或許反應(yīng)了ZL-1310也有類似的效果。

綜合來看，此次ZL-1310更新的臨床數(shù)據(jù)，充分證明其在療效層面，有望覆蓋更廣泛的群體。而安全性數(shù)據(jù)，更是支撐了這一點(diǎn)。

成為標(biāo)準(zhǔn)治療的基石方案

對(duì)于任何腫瘤藥物，脫離安全性談療效，本質(zhì)上是不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)�，尤其是在小�?xì)胞癌領(lǐng)域。

從直接影響來看，安全性關(guān)系到患者能否耐受治療；從長遠(yuǎn)價(jià)值來看，安全性更是決定藥物能否實(shí)現(xiàn)兩大關(guān)鍵突破的核心：一是從二線療法躍升至一線療法，二是能否與其他療法聯(lián)合以提升治療效果。要達(dá)成這兩點(diǎn)，足夠良好的安全性是前提。

總體來看，ZL-1310的安全性優(yōu)勢(shì)較為突出。

從整體數(shù)據(jù)來看，在115例接受ZL-1310治療的患者中，3級(jí)及以上治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率為20%，嚴(yán)重治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為8%[1]；而在Tarlatamab的DeLLphi-304研究中，3級(jí)TRAEs發(fā)生率達(dá)27%，嚴(yán)重TRAEs發(fā)生率更是高達(dá)28%[5]。

上述數(shù)據(jù)并非ZL-1310的最佳安全性表現(xiàn)。正如前文所述，其1期臨床總?cè)巳汉�蓋6個(gè)劑量組，高劑量組的安全性風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)更高。而在潛在的3期臨床推薦劑量（1.2mg/kg或1.6mg/kg）下，安全性表現(xiàn)可能更優(yōu)。

以1.6mg/kg劑量組為例，該組3級(jí)及以上治療相關(guān)不良事件發(fā)生率僅為13%，嚴(yán)重治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為9%，且未出現(xiàn)因毒性反應(yīng)導(dǎo)致的治療終止案例[1]。CANTOR認(rèn)為，這一特性對(duì)于一線聯(lián)合治療（如聯(lián)合化療和/或 PD-(L)1抑制劑）至關(guān)重要，有助于維持治療劑量強(qiáng)度。

相比于其它ADC，ZL-1310的ILD反應(yīng)極低。在1.2-1.6mg/kg劑量組中，僅在3% 的患者中觀察到ILD，且均為1級(jí)。“相比于其它ADC產(chǎn)品，能大幅降低治療中斷概率，更適合長期或聯(lián)合用藥場景”[2]，CANTOR在報(bào)告這樣表示。

綜合來看，安全性優(yōu)勢(shì)讓ZL-1310向一線聯(lián)合治療推進(jìn)的路線圖更加清晰。

與此同時(shí)，良好的安全性還為ZL-1310帶來了更高的治療依從性。作為一款TCE藥物，Tarlatamab的核心短板是易誘發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征與神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)——盡管DeLLphi-304研究顯示，這些不良反應(yīng)多為低級(jí)別，但仍需臨床介入管理，且關(guān)鍵痛點(diǎn)在于無法預(yù)判不良反應(yīng)的發(fā)生階段，因此其給藥方案極為繁瑣。

具體來看，Tarlatamab需通過60分鐘靜脈輸注給藥，且劑量需逐步遞增：第1周期第1天給藥1mg，第1周期第8天、第15天各給藥10mg，后續(xù)每2周給藥10mg（每周期28天）。在前兩次輸液期間，患者最初需在醫(yī)院接受48小時(shí)監(jiān)測(cè)，即便后續(xù)試驗(yàn)方案調(diào)整，仍需在門診接受6-8小時(shí)監(jiān)測(cè)[2]。

這種復(fù)雜的給藥與監(jiān)測(cè)流程，無論是對(duì)患者還是醫(yī)務(wù)人員，都帶來了不小的挑戰(zhàn)。而ZL-1310則不存在這類問題。

鑒于在安全性與療效上的雙重突出表現(xiàn)， ZL-1310有潛力成為當(dāng)前小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域研究中，最具競爭力的一線治療藥物之一，這也是再鼎醫(yī)藥下定決心，開展公司第一個(gè)全球注冊(cè)性臨床的邏輯所在。

執(zhí)行力下的加分項(xiàng)

實(shí)際上，ZL-1310的全球1期研究數(shù)據(jù)更新，還讓市場看到了再鼎醫(yī)藥的執(zhí)行力為其帶來的加分項(xiàng)。

當(dāng)前，小細(xì)胞癌治療目前正處于搶時(shí)間的窗口。一直以來，小細(xì)胞癌屬于難治性疾病，例如在二線治療中，很長時(shí)間僅有化療方案可用。這種情況下，臨床試驗(yàn)只需以化療作為對(duì)照即可。然而，一旦有率先獲批的藥物出現(xiàn)，治療標(biāo)準(zhǔn)被改寫之后，后續(xù)試驗(yàn)就需要重新設(shè)計(jì)對(duì)照組，這不僅會(huì)拉長研究周期，還會(huì)增加試驗(yàn)難度。

“誰能率先成為一線治療藥物/方案，誰就能占據(jù)市場主導(dǎo)地位——這將基本關(guān)閉后續(xù)競品的市場機(jī)會(huì)窗口，留給后來者的改進(jìn)空間將極為有限。”在研報(bào)中，CANTOR特意強(qiáng)調(diào)了這一點(diǎn)。

而再鼎醫(yī)藥有望通過其執(zhí)行力，搶占這一窗口。

此次ZL-1310的1期臨床試驗(yàn)，共納入115名接受鉑類化療后病情進(jìn)展的廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者；相較于此前ASCO會(huì)議期間公布的33例患者數(shù)據(jù)，短短半年時(shí)間，樣本量實(shí)現(xiàn)了大幅擴(kuò)充。

對(duì)于熟悉ZL-1310臨床節(jié)奏的人而言，或許并不陌生。ZL-1310于2024年1月在美國完成首例患者入組，同年3月完成中國首例患者入組，在不到兩年時(shí)間內(nèi)便推進(jìn)至全球關(guān)鍵注冊(cè)性3期臨床試驗(yàn)。

截至目前，ZL-1310在二線及以上小細(xì)胞肺癌的加速批準(zhǔn)進(jìn)程中處于領(lǐng)先地位，預(yù)計(jì)于2027年末至2028年初獲批；此外，公司計(jì)劃在2026年啟動(dòng)一線治療的3期關(guān)鍵試驗(yàn)。ZL-1310在所有ADC等新機(jī)制藥物中，存在1.5年-2年的領(lǐng)先時(shí)間。

如果ZL-1310利用效率優(yōu)勢(shì)順利突圍，必然有希望成為重要一極。

基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，CANTOR認(rèn)為ZL-1310、IDE849與ABBV-706有望成為小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域最具競爭力的三大候選藥物。

浦銀國際也在本周發(fā)布的一份研報(bào)中表示，1.5-2年的領(lǐng)先時(shí)間，疊加上述療效安全性優(yōu)勢(shì)，將有助于ZL-1310占據(jù)相當(dāng)?shù)氖袌龇蓊~。

/ 03 /中國創(chuàng)新藥出海新挑戰(zhàn)

只是，從結(jié)果來看，市場更愿意為潛在的謹(jǐn)慎買單，而非看得見的客觀事實(shí)。這并非再鼎醫(yī)藥獨(dú)有的遭遇，信達(dá)生物亦是如此。盡管其通過CO-CO模式出海的舉措足夠重磅，無論當(dāng)下還是未來的收益都充滿無限可能，但市場仍然不為所動(dòng)。

這既反映了市場的情緒，也在某種程度上體現(xiàn)了中國創(chuàng)新藥出海面臨的新挑戰(zhàn)。無論是信達(dá)生物還是再鼎醫(yī)藥，本質(zhì)上都是中國創(chuàng)新藥出海進(jìn)入新階段的標(biāo)志：“賣青苗”模式之外，也有新選項(xiàng)。

信達(dá)生物的意圖，是通過CO-CO模式與武田制藥聯(lián)手，積累全球出海經(jīng)驗(yàn)，最終實(shí)現(xiàn)循序漸進(jìn)的出海布局。

再鼎醫(yī)藥則更為 “激進(jìn)”，希望自主開展全球3期臨床試驗(yàn)。一方面，這能讓公司獲取最大價(jià)值；另一方面，也有望使其成為國內(nèi)少數(shù)具備自主出海能力的企業(yè)之一，即加快研發(fā)進(jìn)度，又能占據(jù)主導(dǎo)權(quán)。

但無一例外，無論是新的出海模式還是臨床數(shù)據(jù)，都引發(fā)了非客觀的擔(dān)憂，最終主導(dǎo)了股價(jià)下跌。本質(zhì)上，市場尚未從過去的BD模式認(rèn)知中走出來，未能進(jìn)一步理解中國創(chuàng)新藥企業(yè)的戰(zhàn)略意圖。

當(dāng)然，我們有理由相信，這種情緒層面的影響只是暫時(shí)的。畢竟，無論是信達(dá)生物還是再鼎醫(yī)藥，上述研發(fā)進(jìn)展為企業(yè)帶來的價(jià)值增長都是實(shí)打?qū)嵉�。隨著這些成果持續(xù)落地兌現(xiàn)，必然也會(huì)逐步扭轉(zhuǎn)市場的現(xiàn)有認(rèn)知。

盡管短期市場情緒可能出現(xiàn)波動(dòng)，但 “基本面是核心驅(qū)動(dòng)因子” 這一邏輯永遠(yuǎn)不會(huì)過時(shí)。

參考文獻(xiàn)：

[1]：《Zocilurtatug pelitecan(ZL-1310)AACR-NCI-EORTC 2025 Highlights》

[2]：《Takes on Zocilurtatug's TRIPLE Update》

[3]：《Tarlatamab, a First-in-Class DLL3-Targeted Bispecific T-Cell Engager, in Recurrent Small-Cell Lung Cancer: An Open-Label, Phase I Study》

[4]：《Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer》

[5]：《Tarlatamab in Small-Cell Lung Cancer after Platinum-Based Chemotherapy》

       原文標(biāo)題 : 創(chuàng)新藥“矯枉過正”