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      License in的信仰考驗:當藥物海外臨床率先失利

      2023-04-28 14:29
      氨基觀察
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      沒人能否認License in模式的精妙之處,但不得不說,對于藥企而言,這一模式考驗重重。

      不僅考驗藥企的眼光、臨床能力,更考驗心理素質和創新信仰。畢竟,一種極端情況是,藥物海外臨床率先遭遇滑鐵盧。

      海外臨床失敗,并非都是藥物出現了問題,也有可能是臨床設計不合格。

      退一萬步而言,即便是藥物本身不行,但只要層層分析數據,或許依然能夠找出優效人群,索元生物的商業化模式就是如此。

      對于藥企而言,面對這種情況,如何抉擇是一個不小的考驗。

      一旦并非藥物臨床的問題,那么對于藥企來說,只有兩條路可選:

      要么放棄現有投入轉戰其它管線,要么通過更為“巧妙”的臨床設計,以獲得更好的臨床結果支撐藥企預期。

      從藥企經營角度來說,做出任何一種選擇都有可能,這無關對錯。但從醫藥行業的發展來說,毅然選擇前者的藥企越多,說明中國醫藥行業的改革越成功。

      / 01 / 撕下低端藥品傾銷地標簽

      2015年以前,中國市場一度被海外媒體稱為低端藥品的傾銷地。因為,彼時一些在海外因療效未能獲批上市的藥品,卻能在國內獲得新生。

      比如,疫情期間為人熟知“神藥”日達仙。這是由美國賽生藥業生產的一種胸腺肽注射劑,面世之初,賽生藥業對日達仙的研究集中于肝炎和腫瘤,這兩大市場規模最為龐大的領域。但在這些領域,日達仙并沒有證明自己。

      2005年12月,賽生藥業宣布,根據一項三期臨床數據,沒有證據顯示日達仙對治療丙肝患者有所幫助。而在腫瘤治療領域,也沒有證據表明它可以提高對抗腫瘤治療的反應率。

      這導致,日達仙在國外大部分國家,都難以上市銷售,銷路一直難以打開。但在國內,日達仙獲準用于治療丙肝和作為疫苗佐劑,一些腫瘤科也使用日達仙輔助治療。2005年,日達仙全球銷售額回升至2780萬美元,其中約2500萬美元自中國。

      這類藥物之所以能夠在國內上市,某種程度上是特殊時代的產物。

      當時,在鄭筱萸主導下的創新藥發展幾乎停滯,藥品審批注冊成為一件花錢就能辦的事情,且藥品臨床試驗數據大量造假,導致大量劣質、無效藥通過審批進入市場。

      但2015年后,“722”事件發生,整個行業開始自查核查臨床試驗數據,低效、無效藥物再難以進入中國市場。

      加之開啟一系列政策改革,中國創新藥大發展的時代序幕就此拉開。

      中國創新藥企開始以一個更高、更嚴的評價標準要求自己,出海證明自己也成為眾多藥企的共同追求,監管機構的的審批標準也向嚴苛的FDA靠近。

      經過數年間的不斷發展,如今的中國早已撕下低質量藥物傾銷地的標簽。

      / 02 / 海外臨床失敗的藥物還能在國內上市嗎?

      最近的一則消息,又喚起了醫藥人對那個混亂時代的記憶。

      4月25日,天麥生物引進的口服胰島素ORMD-0801在國內的上市申請獲得NMPA受理。

      在全球范圍內都沒有口服胰島素成功的先例,如果ORMD-0801能夠獲批上市,將成為全球首個口服胰島素。

      這本該是喜事一樁,然而一些業內人士卻難言喜悅。因為就在三個月之前,這款藥物的海外III期臨床試驗失敗了。

      1月12日,以色列藥企Oramed宣布,在為期26周的臨床試驗中,ORMD-0801在改善血糖控制方面的效果還不如安慰劑。鑒于這一結果,Oramed表示將停止ORMD-0801用于2型糖尿病的適應癥研發,未來基本也不會再開發口服胰島素。

      而根據《藥物臨床試驗登記與信息公示平臺》顯示,目前國內ORMD-0801治療2型糖尿病的III期試驗已完成。

      同樣一款藥物,國內外卻做出了不同的效果,這自然也引起了不少人的好奇。在部分市場人士看來,這款藥物在國內的成功或許是因為臨床試驗的“取巧”。

      事實上,通過對比可以看到,ORMD-0801在海內外進行的兩項臨床試驗標準并不相同。

      首先,從入組人數上來說,國內臨床試驗入組522人,國外臨床試驗入組710人。從統計學來看,樣本量越小,研究結果越不穩定,得到“假陰性”錯誤結果的風險也大。當然,人數的差異并不足以如此顯著地影響臨床試驗的結果。

      更重要的是,國內外臨床試驗患者入組的標準并不一樣。

      國內入組需要患者對1~2種口服降糖藥治療療效不佳,患者的BMI在18.5~30 kg/m2。海外臨床試驗中則需要患者接受過2~3種口服降糖藥治療,患者BMI為 25-40 kg/m2。

      BMI是目前判斷是否超重及肥胖最常用的一個臨床指標,這一數字越大,患者的肥胖程度也就越嚴重。而隨著肥胖患者體重的增加,2型糖尿病病情也會加重。

      簡單來說,國外試驗患者的糖尿病病情,大概率要比國內患者病情更嚴重。一定程度上,入組患者情況越好,試驗也就更容易做出效果。

      其次,兩個試驗的用藥劑量也并不相同。國內患者用藥劑量更高,為每日三次,每次16mg。而在海外,則使用了8mg的劑量,每晚服用一次。更大的藥物劑量或許是希望大力出奇跡。

      然而根據Oramed此前公布二期臨床數據顯示,ORMD-0801在臨床實驗中出現了量效關系倒掛,在8mg時ORMD-0801降糖效果最好,隨著劑量提升ORMD-0801降糖效果反而出現了下降。

      那么,在這種情況下,天麥生物為何仍選擇高劑量用藥,我們不得而知。ORMD-0801的具體臨床數據并未披露,這款藥物到底是因為臨床試驗“投機取巧”獲得成功,還是因為人種差異使得其對國人有“特效”,答案也未可知。

      不過,我們希望,答案會是后者。

      / 03 / 中國創新藥發展不能開倒車

      如今,在海外臨床試驗失敗的藥物,在國內也難以通過監管的批準。

      比如,萬春醫藥的普那布林。FDA認為一個三期注冊臨床不能充分證明普那布林治療獲益,要求進行第二項注冊臨床,所以未批準普那布林上市。而在國內,普那布林的上市申請,同樣未獲NMPA的批準。

      ORMD-0801能否在國內獲批上市,答案還未可知。至于海外臨床失敗的藥物能否國內上市這一問題,索元生物或許更急迫想要證明,能。

      因為其核心商業模式是,直接收購或引進后期臨床試驗失敗的管線,媒體稱之為“死藥重生”。

      按索元生物的說法,雖然藥物臨床失敗,但通過對臨床數據的仔細分析,或許還能找到獲益的特定人群;谶@一人群的特征,再去尋找相應標志物,開發first-in-class產品,不僅成本低、時間短,成功率還高不少。

      關于這一模式,索元生物還表示,“利用生物標志物進行藥物再開發已有易瑞沙、奧拉帕利等案例,而采用更換適應癥等方式進行藥物再開發的則更普遍,知名案例包括新基制藥的來那度胺再開發案例等。”

      的確,模式并無問題,但一切的一切還要靠實際臨床數據說話,而非投機取巧。

      畢竟,如今的中國創新藥經歷了數年的發展,才換來今日之局面。

      早些年,有益于中國由于缺醫少藥,且創新藥政策也并不完善,迫切需要解決從無到有的問題,所以一些me too乃至me worse藥物,也就有機會上市。

      當時,這種模式為國內輸送了大量國外藥物,也滿足了臨床用藥基本需求。但現階段,中國的創新藥事業已經階段性完成由少到多、由小到大的蛻變,接下來的目標是實現由大到強。

      事實上,隨著我國創新研發水平的逐漸提高和前期的技術、資金積累,已經有越來越多的藥物,在最為嚴苛的美國市場受到了認可,比如百濟神州的澤布替尼、傳奇生物的CARVYKTI。

      當然,與全球市場相比,我們的創新藥物仍不夠多,這必然需要,國內藥企們繼續以海外的優秀藥物為標桿,以更為嚴苛臨床試驗標準要求自己,推動創新藥不斷向上發展。

      而那些為了藥物能夠成功上市,進行“投機取巧”式臨床試驗的行為,是斷不可取的。因為,中國創新藥發展不能開倒車。

      過去幾年里,中國創新藥取得了巨大的進步,這離不開每一個醫藥人的努力。

      未來,中國創新藥這艘巨輪的前進方向,仍然握在所有醫藥人手中,只有每一個醫藥人都選擇前進,巨輪才能乘風遠航。

             原文標題 : License in的信仰考驗:當藥物海外臨床率先失利

      聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫,觀點僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權或其他問題,請聯系舉報。

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