背景：為何減肥如此艱難？

肥胖癥已是全球性健康難題。大腦在能量平衡和體重調(diào)節(jié)中扮演著核心角色，其神經(jīng)回路失調(diào)常導(dǎo)致肥胖。腸道激素GLP-1和GIP，除了調(diào)控胰島素，也在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）影響食欲。GLP-1R和GIPR（它們的接收器）在代謝穩(wěn)態(tài)中至關(guān)重要，是潛在的肥胖治療靶點(diǎn)，如雙重激動(dòng)劑替西帕肽已證實(shí)其潛力。

近期，一種新型肽-抗體偶聯(lián)物GIPR-Ab/GLP-1問世，它能阻斷GIPR同時(shí)激活GLP-1R，在動(dòng)物和初步人體試驗(yàn)中展現(xiàn)出顯著減重效果。然而，其詳細(xì)作用機(jī)制，特別是是否通過CNS起效，尚待明確。

研究思路與過程：科學(xué)家如何揭示機(jī)制？

為探明GIPR-Ab/GLP-1的作用機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)采取了多方面策略：

動(dòng)物模型：主要使用肥胖小鼠，并構(gòu)建了大腦GIPR或GLP-1R基因敲除（KO）小鼠，以明確這些受體在體重調(diào)節(jié)中的獨(dú)立與協(xié)同作用。

藥物給藥：

GIPR-Ab/GLP-1偶聯(lián)物：全身給藥，觀察其對食欲和體重的長期影響。

GIPR抗體（mGIPR-Ab）：通過中樞（腦室內(nèi)）和全身給藥，驗(yàn)證其能否穿透血腦屏障并直接作用于CNS。

GLP-1R激動(dòng)劑（杜拉魯肽）：作為對照，單獨(dú)使用并與GIPR抗體聯(lián)用，探究協(xié)同效應(yīng)。

效果評(píng)估：持續(xù)監(jiān)測食物攝入量、體重變化；通過c-FOS表達(dá)檢測藥物激活的大腦神經(jīng)通路；分析脂肪和肝臟中與代謝、炎癥相關(guān)的基因表達(dá)；定位大腦中GIPR和GLP-1R的分布。

重要發(fā)現(xiàn)：大腦中的“瘦身開關(guān)”被發(fā)現(xiàn)！

這項(xiàng)研究取得了關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：

GIPR-Ab/GLP-1通過CNS發(fā)揮作用：該偶聯(lián)物能穿透并作用于大腦的腦室周器官，激活CNS中的GIP和GLP-1受體，從而減少食物攝入并促進(jìn)體重減輕。

CNS GIPR拮抗作用促體重減輕：阻斷大腦中的GIPR信號(hào)可導(dǎo)致肥胖小鼠體重減輕，無論中樞或全身給藥，只要藥物能進(jìn)入大腦，效果均顯著。

CNS GIPR和GLP-1R對最大減重至關(guān)重要：

GIPR關(guān)鍵性：缺乏CNS GIPR的小鼠能抵抗飲食誘導(dǎo)肥胖，且GIPR抗體在其身上減重效果消失，凸顯了CNS GIPR的核心作用。

（下圖展示圖展示了缺乏中樞GIPR的小鼠對飲食誘導(dǎo)肥胖的抵抗，以及GIPR抗體在其身上的減重效果消失）

GLP-1R重要性：缺乏CNS GLP-1R會(huì)顯著削弱GIPR-Ab/GLP-1的減重效果。（下圖展示了缺乏中樞GLP-1R的小鼠（CNS GLP-1R KO）中，GIPR-Ab/GLP-1偶聯(lián)物的減重效果顯著減弱。）

協(xié)同增效：GIPR阻斷和GLP-1R激活的協(xié)同減重作用在CNS GIPR敲除小鼠中消失，表明GIPR阻斷能增強(qiáng)GLP-1R激動(dòng)劑的減重效果。

對基因表達(dá)的積極影響：GIPR-Ab/GLP-1治療后，無論小鼠GIPR基因狀態(tài)如何，脂肪和肝臟中與組織重塑、脂質(zhì)代謝和炎癥相關(guān)的基因表達(dá)均出現(xiàn)相似的有利變化。

結(jié)論：肥胖治療新方向——靶向大腦！

研究明確指出，GIPR-Ab/GLP-1偶聯(lián)物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)需GIPR和GLP-1R協(xié)同作用，方能實(shí)現(xiàn)最大減重效果。CNS GIPR信號(hào)在能量代謝中作用顯著，與GLP-1R均是抗肥胖藥物的重要靶點(diǎn)。這些發(fā)現(xiàn)為未來開發(fā)更有效、精準(zhǔn)靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的肥胖治療方案提供了新思路。

       原文標(biāo)題 : “瘦身開關(guān)”在大腦！GIPR-Ab/GLP-1揭示減肥新途徑！