引言

T細(xì)胞是適應(yīng)性免疫的核心執(zhí)行者，負(fù)責(zé)細(xì)胞免疫應(yīng)答，并且輔助體液免疫眾所周知，T細(xì)胞分兩類，CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞。CD8+T細(xì)胞，也就是細(xì)胞毒性T細(xì)胞CTL，它的功能是通過穿孔素和顆粒酶，或者Fas/FasL通路進(jìn)行細(xì)胞殺傷。此外，活化的CD8+CTL也能分泌重要的效應(yīng)細(xì)胞因子如IFN-γ和TNF-α，參與免疫調(diào)控。CD4+T細(xì)胞的分類就復(fù)雜很多，有輔助性的Th細(xì)胞，調(diào)節(jié)性的Treg細(xì)胞。不同亞型分泌的細(xì)胞因子也不同。CD4+T細(xì)胞的功能大多數(shù)是分泌細(xì)胞因子，從而上調(diào)或者下調(diào)免疫反應(yīng)的水平。

T細(xì)胞的胸腺發(fā)育

所有T細(xì)胞的初始，一開始都是雙陰性狀態(tài)，也就是既不表達(dá)CD4也不表達(dá)CD8。它們首先要在胸腺里接受訓(xùn)練。在這里，它們要經(jīng)歷一系列考驗(yàn)，最終才能變成合格的單陽性初始T細(xì)胞，也就是Naive T cell，準(zhǔn)備奔赴外周戰(zhàn)場(chǎng)。這個(gè)過程需要經(jīng)歷三次關(guān)鍵的選擇。β選擇、陽性選擇和陰性選擇。每一關(guān)都至關(guān)重要，淘汰掉不合格的，留下真正能干活的。

第一關(guān)，叫β選擇。這時(shí)候，T細(xì)胞開始組裝它的核心武器，T細(xì)胞受體TCR。TCR由兩條鏈組成，α鏈和β鏈。β選擇主要針對(duì)的是β鏈的生成。這個(gè)過程有點(diǎn)像B細(xì)胞產(chǎn)生抗體時(shí)輕鏈的隨機(jī)組合，涉及到基因片段的VDJ重組，試圖拼湊出一個(gè)能正常工作的TCRβ鏈。如果這個(gè)重組成功了，細(xì)胞就能繼續(xù)往下走，通過了這第一道門檻。如果失敗了，那這個(gè)細(xì)胞就得被淘汰掉。所以，β選擇就像是對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行的一次初步篩選，確保它們有基本的裝備。

過了β選擇，T細(xì)胞就變成了未成熟單陽性狀態(tài)，然后很快會(huì)變成雙陽性，也就是同時(shí)表達(dá)CD4和CD8。這時(shí)候，就開始第二關(guān)，陽性選擇。胸腺里的胸腺上皮細(xì)胞會(huì)表達(dá)兩種重要的分子，MHC I類分子和MHC II類分子。雙陽性 T細(xì)胞需要學(xué)會(huì)識(shí)別這兩種分子。如果一個(gè)T細(xì)胞能很好地識(shí)別MHC I類分子，它就會(huì)被引導(dǎo)分化成CD8+T細(xì)胞；如果它更擅長識(shí)別MHC II類分子，那就變成CD4+T細(xì)胞。這個(gè)過程非常關(guān)鍵，它決定了T細(xì)胞未來的命運(yùn)和功能。通過陽性選擇，T細(xì)胞獲得了MHC限制性，也就是說，它們識(shí)別抗原的能力是依賴于特定MHC分子的。

通過了陽性選擇，T細(xì)胞變成了成熟的單陽性狀態(tài)，準(zhǔn)備離開胸腺。這時(shí)候還有最后一關(guān)，陰性選擇。這一關(guān)的目的，就是要清除那些對(duì)自己人太熱情的T細(xì)胞。在胸腺的髓質(zhì)區(qū)，存在著大量的自身抗原，這些抗原會(huì)被胸腺上皮細(xì)胞或者巨噬細(xì)胞等捕獲并呈遞在MHC分子上。T細(xì)胞會(huì)遇到這些自身抗原。如果某個(gè)T細(xì)胞對(duì)某個(gè)自身抗原的親和力太高，結(jié)合得太緊密，胸腺就會(huì)認(rèn)為這是一個(gè)潛在的麻煩制造者，可能會(huì)攻擊自身組織，于是毫不留情地將它清除掉，這個(gè)過程叫做克隆清除。只有那些對(duì)自身抗原要么不識(shí)別，要么識(shí)別得很弱的T細(xì)胞才能順利畢業(yè)。經(jīng)過這三重篩選，最終離開胸腺的T細(xì)胞，才具備了識(shí)別外來抗原、同時(shí)又不對(duì)自身組織發(fā)起攻擊的雙重能力。

Naive T細(xì)胞的激活與分化

通過了胸腺重重考驗(yàn)的T細(xì)胞，終于變成了我們常說的初始T細(xì)胞，英文叫Naive T cell。它們現(xiàn)在是單陽性的，要么是CD4+，要么是CD8+，你可以把這些初始T細(xì)胞想象成軍隊(duì)里的預(yù)備役士兵，平時(shí)狀態(tài)比較安靜，不高調(diào)，但是一旦接到命令，也就是遇到特異性抗原，通常是由抗原提呈細(xì)胞APC比如樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞等呈遞過來的，立刻就能被激活，進(jìn)入戰(zhàn)斗狀態(tài)。但是，光有抗原還不行，還需要一個(gè)額外的信號(hào)，這個(gè)信號(hào)通常來自共刺激分子的相互作用，比如T細(xì)胞上的CD28和APC上的B7分子。這兩個(gè)條件滿足了，T細(xì)胞就被徹底激活了，開始瘋狂增殖，數(shù)量迅速增加，同時(shí)它們的分化程序也被啟動(dòng)了。接下來往哪個(gè)方向發(fā)展，就看它們所處的環(huán)境里有哪些細(xì)胞因子。

T細(xì)胞亞型分化

對(duì)于CD4+T細(xì)胞來說，激活后的分化路徑非常多樣化，其中最經(jīng)典的就是Th1和Th2這兩個(gè)分支。Th1細(xì)胞的形成，需要環(huán)境中有IL-12和IFN-γ這些細(xì)胞因子的刺激。一旦分化成了Th1，它們就專注于細(xì)胞免疫，擅長對(duì)付那些藏在細(xì)胞里的敵人，比如胞內(nèi)細(xì)菌、病毒和腫瘤細(xì)胞。它們的主要武器是分泌大量的IFN-γ，還有TNF-α和IL-2等。另一方面，如果環(huán)境里有IL-4這個(gè)信號(hào)，CD4+T細(xì)胞就會(huì)分化成Th2細(xì)胞。Th2細(xì)胞是體液免疫的助推器，主要負(fù)責(zé)幫助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，對(duì)抗寄生蟲感染，以及參與過敏反應(yīng)。它們分泌的代表細(xì)胞因子是IL-4、IL-5和IL-13。

除了經(jīng)典的Th1和Th2，CD4陽性T細(xì)胞家族還有其他重要成員。比如Th17細(xì)胞，它的分化需要TGF-β和IL-6等細(xì)胞因子的共同作用。Th17細(xì)胞是炎癥反應(yīng)的急先鋒，特別擅長抵抗胞外的細(xì)菌和真菌感染。它們分泌的標(biāo)志性細(xì)胞因子是IL-17A和IL-17F，還有IL-22和IL-23。再來說說Treg細(xì)胞，也就是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。它們的分化也離不開TGF-β，有時(shí)還需要IL-2的幫助。Treg細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的剎車片，主要功能是抑制免疫反應(yīng)，防止免疫系統(tǒng)過度活躍，攻擊自身組織，也就是維持自身耐受，避免自身免疫病的發(fā)生。它們分泌的主要是抑制性的細(xì)胞因子，比如IL-10和TGF-β。所以，CD4+T細(xì)胞的世界真是豐富多彩，分工明確，各司其職。

當(dāng)CD8+T細(xì)胞被激活后，它們的主要分化方向就是成為細(xì)胞毒性T細(xì)胞，也就是CTL。雖然我們知道CD8+T細(xì)胞也有不同的狀態(tài)，比如效應(yīng)T細(xì)胞、記憶T細(xì)胞等等，但相比于CD4+T細(xì)胞那龐大的亞型家族，目前研究發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞的分化亞群似乎沒有那么多花樣，或者說，我們對(duì)它們的了解還不夠深入。

記憶T細(xì)胞

免疫系統(tǒng)有個(gè)很聰明的設(shè)計(jì)，就是記憶。第一次遇到某個(gè)病原體或者腫瘤抗原時(shí)，T細(xì)胞會(huì)被激活并參與戰(zhàn)斗，同時(shí)也會(huì)有一部分活化的T細(xì)胞轉(zhuǎn)變成記憶T細(xì)胞。這些記憶T細(xì)胞就像是免疫系統(tǒng)的特種部隊(duì)，它們不會(huì)馬上去戰(zhàn)斗，而是潛伏下來，記住這次遭遇的敵人特征。一旦未來再次遇到同樣的敵人，這些記憶T細(xì)胞就能迅速被喚醒，以更快的速度、更強(qiáng)的力量啟動(dòng)免疫應(yīng)答，從而提供更快速、更有效的保護(hù)。

記憶T細(xì)胞也分好幾種，根據(jù)它們的駐扎地和功能特點(diǎn)，可以分為中央記憶T細(xì)胞（Tcm）、效應(yīng)記憶T細(xì)胞（Tem）和組織駐留記憶T細(xì)胞（Trm）。Tcm就像軍隊(duì)里的后勤儲(chǔ)備部隊(duì)，它們高表達(dá)CD62L和CCR7這兩個(gè)趨化因子受體，喜歡待在血液和淋巴結(jié)這些交通要道里循環(huán)。它們的特點(diǎn)是增殖能力特別強(qiáng)，一旦接到警報(bào)，能迅速擴(kuò)增出大量兵力，但直接的戰(zhàn)斗力相對(duì)弱一些。而Tem更像是前線的偵察兵兼突擊隊(duì)，它們低表達(dá)CD62L和CCR7，更多地分布在血液和外周組織中。它們的直接殺傷或輔助能力很強(qiáng)，能夠快速到達(dá)感染或病變部位發(fā)揮作用，但它們的自我復(fù)制能力不如Tcm。Trm是最特別的一類，它們高表達(dá)CD69和CXCR6。Trm一旦在一個(gè)組織里安家落戶，就基本不出來了，既不進(jìn)入血液循環(huán)，也不去外周淋巴結(jié)。 它們就像邊境哨所的駐軍，長期駐扎在特定的組織里，時(shí)刻保持警惕。Trm的戰(zhàn)斗力非常強(qiáng)悍，能夠快速響應(yīng)局部的威脅，提供持久的免疫監(jiān)視。但和效應(yīng)記憶T細(xì)胞類似，它們的增殖能力也比較有限。Trm的存在，對(duì)于防止病原體再次入侵某個(gè)特定部位，或者控制慢性炎癥，都起著非常重要的作用。

耗竭T細(xì)胞前面講的都是T細(xì)胞在理想狀態(tài)下如何發(fā)揮作用。但在現(xiàn)實(shí)世界中，比如在持續(xù)感染或者腫瘤微環(huán)境中，抗原刺激往往是長期存在的。在這種情況下，特別是對(duì)于CD8+T細(xì)胞，它們可能會(huì)因?yàn)殚L期高強(qiáng)度的工作而變得疲憊不堪，進(jìn)入一種叫做耗竭的狀態(tài)。耗竭的T細(xì)胞，功能會(huì)大打折扣，比如失去原有的細(xì)胞毒性，殺傷能力下降。此外，它們表面會(huì)表達(dá)很多抑制性受體，像是PD-1、LAG-3、TIM-3，這些受體就像給它們按下了暫停鍵，進(jìn)一步限制了它們的功能。有些耗竭的T細(xì)胞甚至還會(huì)反過來分泌一些抑制性的細(xì)胞因子，比如OL-10，幫助腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的追殺。耗竭過程也不是一蹴而就的，它也有一個(gè)連續(xù)的譜系。最早出現(xiàn)的是Tpex細(xì)胞，也就是干細(xì)胞樣的耗竭T細(xì)胞。它們處于耗竭分化的早期階段。它們身上既有記憶細(xì)胞的特征，比如表達(dá)TCF1和BCL6，又有耗竭細(xì)胞的特征，比如表達(dá)PD-1和LAG-3，但還不表達(dá)那些標(biāo)志終末耗竭狀態(tài)的分子，比如TIM-3。這就很有意思了，Tpex細(xì)胞其實(shí)是有潛力的，它們可以繼續(xù)分化成更下游的耗竭亞群，或者，在某些條件下，比如接受免疫檢查點(diǎn)阻斷治療，它們有可能被拯救，重新分化回功能正常的效應(yīng)T細(xì)胞。但是，如果缺乏外界干預(yù)，Tpex細(xì)胞的命運(yùn)似乎就被鎖定了，傾向于沿著耗竭這條路一直走下去。所以，Tpex細(xì)胞是目前免疫治療，特別是免疫檢查點(diǎn)阻斷治療非常關(guān)注的一個(gè)靶點(diǎn)，想法設(shè)法阻止它們繼續(xù)耗竭，讓它們重新煥發(fā)活力。從Tpex細(xì)胞繼續(xù)往下走，就到了Teex細(xì)胞，也就是效應(yīng)耗竭T細(xì)胞。它們是Tpex細(xì)胞分化出來的短期效應(yīng)功能細(xì)胞。雖然它們還能發(fā)揮一些殺傷作用，但增殖能力已經(jīng)很弱了。它們身上開始出現(xiàn)一些終末耗竭的標(biāo)記，比如CD39、TIM-3和GZMB。再往下，就是耗竭分化的終點(diǎn)，Ttex細(xì)胞，也就是終末耗竭T細(xì)胞。這些細(xì)胞基本上功能完全喪失了，不僅殺傷能力極差，還很容易凋亡。更糟糕的是，它們還會(huì)分泌IL-10這樣的抑制性細(xì)胞因子，反過來幫助腫瘤建立免疫抑制微環(huán)境，促進(jìn)免疫逃逸。Ttex細(xì)胞高表達(dá)PD-1、LAG-3、CD101和TOX等分子，是耗竭狀態(tài)最嚴(yán)重的體現(xiàn)。理解這個(gè)從Tpex到Ttex的連續(xù)譜系，對(duì)于我們理解慢性感染和腫瘤免疫逃逸的機(jī)制，以及開發(fā)更有效的免疫治療策略，都非常有幫助。

結(jié)語

T細(xì)胞是適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵執(zhí)行者，通過識(shí)別特定抗原-MHC復(fù)合物，介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答，并輔助體液免疫。它們?cè)谛叵僦薪?jīng)歷嚴(yán)格選擇，包括β選擇、陽性選擇和陰性選擇，確保T細(xì)胞功能與安全的平衡。另外，通過分化產(chǎn)生多種亞型，包括CD4+ T細(xì)胞亞群(Th1, Th2, Th17, Treg)和CD8+ T細(xì)胞，以及記憶T細(xì)胞和耗竭T細(xì)胞，從而應(yīng)對(duì)不同挑戰(zhàn)。T細(xì)胞從初始應(yīng)答到記憶形成，再到耗竭狀態(tài)，展現(xiàn)復(fù)雜的生命周期，反映了免疫系統(tǒng)對(duì)不同環(huán)境的適應(yīng)能力。

       原文標(biāo)題 : T細(xì)胞的發(fā)育與分型