阿爾茨海默病 （AD） 的特征是錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的積累。遺傳學(xué)研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中的吞噬免疫細(xì)胞，與 AD 發(fā)病機(jī)制有關(guān)。作為正效應(yīng)物，小膠質(zhì)細(xì)胞清除有毒蛋白質(zhì)，而作為負(fù)效應(yīng)物，它們釋放促炎介質(zhì)。這些功能的不平衡會(huì)導(dǎo)致 AD 進(jìn)展。人 CD33（一種抑制性小膠質(zhì)細(xì)胞受體）的多態(tài)性與 AD 易感性有關(guān)；較高的 CD33 表達(dá)與增加的 AD 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。聚糖，一種特殊的糖蛋白，似乎在阿爾茨海默病的發(fā)展中起著重要作用。

約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院5月25日消息

約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Johns Hopkins University School of Medicine）的研究人員利用 5 名死于阿爾茨海默病的患者的腦組織進(jìn)行了一些“逆向工程”研究，他們發(fā)現(xiàn)一種特殊的糖分子可能在阿爾茨海默病的發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

研究人員說，如果進(jìn)一步的研究證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)，這種被稱為聚糖的分子可以作為早期診斷測試、治療，甚至預(yù)防阿爾茨海默病的新靶點(diǎn)。這項(xiàng)研究［1］近日在線發(fā)表在《生物化學(xué)雜志》（Journal of Biological Chemistry）上。

研究于2022年4月20日發(fā)表在《Journal of Biological Chemistry》（最新影響因子：5．157）雜志上

阿爾茨海默病是最常見的失智癥。據(jù)估計(jì)，這種疾病影響了 580 萬美國人。當(dāng)大腦中的神經(jīng)細(xì)胞因有害的淀粉樣蛋白和 tau 蛋白的堆積而死亡時(shí)，就會(huì)發(fā)生這種進(jìn)行性疾病。

清除致病的淀粉樣蛋白和 tau 蛋白是大腦免疫細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞的工作。早期的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)清理工作受損時(shí)，更有可能發(fā)生阿爾茨海默病。在一些人身上，這是由小膠質(zhì)細(xì)胞上的受體 CD33 過多引起的。

“受體不是自己激活的，需要一些東西來連接它們，以阻止小膠質(zhì)細(xì)胞清除大腦中的這些有毒蛋白質(zhì)。”領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的 Ronald Schnaar 博士說，他是約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教授及實(shí)驗(yàn)室主任。

Ronald Schnaar 教授

研究人員過去的研究［2］表明，對于 CD33 來說，這些“連接”分子是特殊的糖�？茖W(xué)家們將這些分子稱為聚糖，它們通過特殊的蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸，幫助它們找到合適的受體。蛋白質(zhì)－糖鏈的組合被稱為糖蛋白。

之前的研究于2021年4月發(fā)表在《Journal of Allergy and Clinical Immunology》（最新影響因子：10．793）雜志上

為了找出與 CD33 有聯(lián)系的特定糖蛋白，Schnaar 的研究小組從約翰斯·霍普金斯阿爾茨海默病研究中心（Johns Hopkins Alzheimer’s Disease Research Center）提取了5名死于阿爾茨海默病的人和 5 名死于其他原因的人的腦組織。在他們從腦組織中收集的數(shù)千種糖蛋白中，只有一種與 CD33 相連。

為了鑒定這種神秘的糖蛋白，研究人員首先需要把它從其他腦糖蛋白中分離出來。因?yàn)樗�是大腦中唯一附著在 CD33 上的，他們利用這一特性來“捕捉”它并分離它。

聚糖是由各種影響分子相互作用的糖組成的。這種糖可以通過它們的組成部分進(jìn)行鑒定。

研究人員使用化學(xué)工具一步一步地解構(gòu)了糖鏈，確定了其構(gòu)建模塊的身份和順序。研究人員確定糖蛋白的聚糖部分為唾液酸化硫酸角質(zhì)素（sialylated keratan sulfate）。

約翰斯·霍普金斯阿爾茨海默病研究中心網(wǎng)站

然后，研究人員利用質(zhì)譜技術(shù)提取蛋白質(zhì)成分的“指紋”，從而確定蛋白質(zhì)成分的身份。

通過將該蛋白的分子組成與已知蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行比較，研究小組得出結(jié)論，該糖蛋白的蛋白部分為受體酪氨酸磷酸酶（receptor tyrosine phosphatase，RPTP） zeta。

該小組此前在控制氣道過敏反應(yīng)的蛋白質(zhì)上發(fā)現(xiàn)了相同的聚糖“特征”，破壞聚糖可以抑制小鼠的過敏反應(yīng)。

“我們懷疑 RPTP zeta 上攜帶的聚糖“特征”可能在通過 CD33 使小膠質(zhì)細(xì)胞失活方面有類似的作用，” Schnaar 實(shí)驗(yàn)室的博士后、該研究的第一作者Anabel Gonzalez－Gil Alvarenga 博士說。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，死于阿爾茨海默病的 5 個(gè)人的腦組織中 RPTP zeta S3L 的含量是沒有患病的捐獻(xiàn)者的兩倍多。

這意味著這種糖蛋白可能比健康的大腦連接更多的 CD33 受體，限制了大腦清除有害蛋白質(zhì)的能力。

Gonzalez－Gil 說：“識(shí)別這種獨(dú)特的糖蛋白為尋找新的藥物靶點(diǎn)和阿爾茨海默病的早期診斷又向前邁進(jìn)了一步。”

接下來，研究人員計(jì)劃進(jìn)一步研究 RPTP zeta S3L 的結(jié)構(gòu)，以確定其附著的聚糖如何賦予糖蛋白與 CD33 相互作用的獨(dú)特能力。

創(chuàng)立于1876年的約翰斯·霍普金斯大學(xué)

       原文標(biāo)題 : 一種含糖蛋白與阿爾茨海默病有關(guān)