一項(xiàng)新研究提出了一種新機(jī)制，說明 β－淀粉樣肽（Aβ）的細(xì)胞內(nèi)積累如何干擾 Aβ 水平的穩(wěn)態(tài)控制，并可能導(dǎo)致阿爾茨海默病（ AD） 大腦中 Aβ 增加多達(dá) 10，000 倍。

隆德大學(xué)官網(wǎng)8月18日消息

瑞典隆德大學(xué)（Lund University） 的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究表明，AD蛋白質(zhì) Aβ 在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)積累，然后錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)可能會(huì)通過神經(jīng)纖維在細(xì)胞之間傳播。這發(fā)生在比大腦中 Aβ 斑塊形成更早的階段，這與AD的進(jìn)展有關(guān)。研究于近日發(fā)表在《神經(jīng)病理學(xué)學(xué)報(bào)》（Acta Neuropathologica）雜志上。

研究于2021年7月16日發(fā)表在《Acta Neuropathologica》（最新影響因子：17．088）雜志上

該研究建立在先前基于 Aβ 朊病毒樣特性的研究之上。這意味著蛋白質(zhì)采用錯(cuò)誤折疊的形式，作為在大腦中擴(kuò)散的模板，在大腦中積累并形成斑塊。

“神經(jīng)細(xì)胞外的 Aβ 斑塊長期以來一直是治療AD的靶點(diǎn)。但由于去除斑塊的治療無助于對(duì)抗失智癥，我們必須開發(fā)和研究其他假設(shè)，以找到其他治療靶點(diǎn)。我們的結(jié)果表明 Aβ 與AD高度相關(guān)，但我們必須關(guān)注神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)錯(cuò)誤折疊的 Aβ，它比可見斑塊出現(xiàn)的時(shí)間要早得多，”該研究的第一作者、隆德大學(xué)博士生、斯堪尼大學(xué)醫(yī)院神經(jīng)科診所的住院醫(yī)師Tomas Roos 說。

Tomas Roos

Aβ 存在于健康個(gè)體的大腦中，但被破壞并導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊的機(jī)制仍不清楚。斑塊是細(xì)胞外的，但這項(xiàng)研究的結(jié)果表明細(xì)胞內(nèi)也可能發(fā)生錯(cuò)誤折疊。此外，研究人員表明，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部和外部之間存在持續(xù)的 Aβ 交換，這是一種平衡， 當(dāng)錯(cuò)誤折疊的Aβ 在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外積累時(shí)，這種平衡就被打破了。

在這項(xiàng)研究中，研究人員使用了AD小鼠模型和細(xì)胞培養(yǎng)，他們還注意到神經(jīng)細(xì)胞內(nèi) Aβ 的錯(cuò)誤折疊會(huì)增加 Aβ 的生成。

“細(xì)胞內(nèi) Aβ 錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致的 Aβ 增加，會(huì)導(dǎo)致越來越多的 Aβ 產(chǎn)生惡性循環(huán)。這可以解釋AD患者大腦中為什么積累了大量的 Aβ 。首先，研究結(jié)果未來將在另一種AD模型中得到重復(fù)。然而，我們的研究結(jié)果表明，許多 Aβ 的損傷效應(yīng)可能是由細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的事情引起的，而不是斑塊。這也許可以解釋為什么那么多針對(duì)神經(jīng)細(xì)胞外斑塊的實(shí)驗(yàn)治療都失敗了，我們應(yīng)該把注意力集中在細(xì)胞內(nèi)部，”Tomas Roos 總結(jié)道。

創(chuàng)立于1666年的瑞典隆德大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：Lund University

Does Alzheimer’s disease start inside nerve cells？

Reference：

Roos， T．T．， Garcia， M．G．， Martinsson， I． et al． Neuronal spreading and plaque induction of intracellular Aβ and its disruption of Aβ homeostasis． Acta Neuropathol （2021）． https：／／doi．org／10．1007／s00401－021－02345－9

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